英文原题：

Organocatalytic Tandem Synthesis of Chiral Hexacyclic Bisindoles from Propargylic 3?Methyleneindoles with 2?Indolylmethanols

通讯作者：林旭锋 (Xufeng Lin)

作者：芮康华 (Kanghua Rui), 顾昊睿 (Haorui Gu), Alemayehu Gashaw Woldegiorgis, 林旭锋 (Xufeng Lin)*

背景介绍

吲哚类衍生物是重要的生物碱化合物，具有多种生物活性，在抗氧化、抗感染、抗癫痫、抗真菌和抗肿瘤等领域有着广泛的应用。其中双吲哚类生物碱由于结构特殊、类药性强、选择性高和毒副作用小等特点，特别在抗肿瘤方面的活性引起 了药物研发人员的普遍关注。目前研究大部分集中于手性双吲哚开环体系衍生物的合成，手性双吲哚并环体系衍生物的不对称催化合成反应报道比较少见。

文章亮点

1. 2-吲哚甲醇的C3既可以表现出亲电性, 又可以表现出亲核性；通过筛选合适的反应条件，使得2-吲哚甲醇在反应体系中主要体现亲核性。

2. 在手性磷酸催化下，2-吲哚甲醇和原位形成的炔丙基3-亚甲基吲哚发生区域选择性1,6亲核加成后，再经过2次分子内亲核加成环化高效生成手性六环双吲哚衍生物。

图文解读

筛选最优反应条件后，一系列不同官能团取代的3-吲哚炔丙醇和2-吲哚甲醇大部分以高产率，高对映选择性生成含有一个季碳中心的六环双吲哚衍生物。其中当3-吲哚炔丙醇6位上有大位阻芳基取代时，依然可以高产率、并以99% ee得到目标产物。

为了考察该方法学的实用性，对产物3a进行了放大实验和衍生化实验，发现产物收率和立体选择性可以保持。

为了探究该反应机理，进行了一系列控制实验，如图四所示。在反应过程中，取反应液进行高分辨质谱分析，检测到3-吲哚炔丙醇脱水后的3-亚甲基化吲哚中间体和联烯中间体，验证了猜想的反应机理。为了考察3-吲哚炔丙醇和2-吲哚甲醇的吲哚N-H键和手性磷酸的相互作用，分别用氮甲基化保护的底物，在标准反应条件下进行考察。从控制实验结果可知，3-吲哚炔丙醇中的吲哚N-H键对于控制产物手性的非常重要，2-吲哚甲醇的吲哚N-H键即使被甲基化，也可以拥有中等以上产率和保持高立体选择性。

总结与展望

综上所述，在温和的反应条件下，实现了手性磷酸催化的不对称1,6亲核加成/2次分子内亲核加成串联环化反应，得到了一系列新型的含有1个季碳立体中心的手性六环双吲哚衍生物，该反应实验操作简单，对映选择性优越，底物适用范围广，为手性双吲哚并环衍生物的合成提供了简单有效的方法。

通讯作者信息

林旭锋，浙江大学化学系教授，博士生导师。林旭锋课题组主要从事新型手性配体和手性催化剂的设计合成及其在药理活性分子创制中的应用，设计合成了手性螺环磷酸（SPAs）、手性四甲基螺环磷酸（SPAs 2.0）和平面手性磷酸（PPAs）等新型手性磷酸催化剂及其相关手性膦配体，被日本大赛璐公司和美国STREM公司实现商品化产销。其中手性螺环磷酸已被国内外上百个知名课题组在300多篇论文中采用，分别应用于不对称催化、全合成、糖化学、光化学、碳氢活化、理论计算、金属有机框架材料、手性识别、发光材料等多个领域；尤其是应用于发现上百个不对称新反应以及解决众多重要有机人名反应的不对称催化难题，如Ugi、Fischer indole、Pictet–Spengler 、Friedel-Crafts、Paal–Knorr、House–Meinwald重排、 Piancatelli重排、Heyns重排、wollff重排反应等。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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