来源：生物世界、inature等

2023年12月5日，中山大学苏士成团队在 Cell 期刊发表了题为：Choroid plexus mast cells drive tumor-associated hydrocephalus 的重磅论文。研究人员利用单核RNA测序和空间转录组学发现，大脑脉络丛中存在一个独特的肥大细胞群，即脉络丛肥大细胞（CPMCs），在肿瘤相关性脑积水（TAH）的发生发展中起到重要作用，并为TAH提供了一种有吸引力的治疗方法。

仅过一周，2023年12月13日，中山大学苏士成、宋尔卫（苏士成导师）共同通讯在Nature 在线发表题为“Tumour circular RNAs elicit anti-tumour immunity by encoding cryptic peptides”的研究论文，该研究发现了一种肿瘤细胞特异性环状RNA——circFAM53B，其通过非经典翻译产生的隐性抗原肽，能够有效驱动抗肿瘤免疫，这表明利用肿瘤特异性环状RNA进行疫苗接种，可能是一种针对恶性肿瘤的免疫治疗策略。

此前，2020年9月，中山大学孙逸仙纪念医院苏士成团队等，在国际顶尖学术期刊 Cell 发表一篇题为：Targeting Mitochondria-Located circRNA SCAR Alleviates NASH via Reducing mROS Output 的研究论文，研究确定了一种线粒体特异性circRNA——SCAR，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中表达下调，向线粒体特异性递送SCAR，可降低线粒体活性氧（mROS）输出，减轻炎症，可作为NASH的治疗靶标。

从机制上讲，circFAM53B编码的肽对HLA-I和HLA-II分子都具有很强的结合亲和力。在体内，在患有乳腺癌肿瘤或黑色素瘤的小鼠中施用由肿瘤特异性环状RNAs或其编码肽组成的疫苗，可诱导肿瘤抗原特异性细胞毒性T细胞的浸润增强，从而有效地控制肿瘤。总的来说，非规范翻译的环状RNAs可以驱动有效的抗肿瘤免疫，这表明利用肿瘤特异性环状RNAs的疫苗接种可能作为一种针对恶性肿瘤的免疫治疗策略。

肿瘤细胞特异性表达的新抗原是肿瘤特异性抗原(TSAs)的主要来源，TSAs通过细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)诱导适应性抗肿瘤免疫。鉴定或筛选抗原肽是开发各种抗肿瘤免疫疗法的关键一步，包括肿瘤疫苗和工程T细胞疗法等。以前的工作主要集中在蛋白质编码基因组中的非同义突变来鉴定TSAs。然而，很大比例的人类癌症在蛋白质编码基因组中表现出较低的肿瘤突变负荷，只有一小部分突变的蛋白质编码基因具有足够的抗原性以引起免疫反应。因此，探索识别触发T细胞反应的肿瘤特异性抗原肽的替代方法对于有效的癌症免疫治疗至关重要。

该研究提供了证据，表明自然形成的环状RNA可以通过非典型翻译隐抗原肽而具有高度免疫原性。由于恶性细胞中环状RNA的丰度和特异性，环状RNA编码的肽不同于正常组织中普遍存在的线性RNA编码的肽。这强调了当前发现的重要性，即肿瘤特异性环状RNA能够在启动肿瘤抗原特异性T细胞的初始阶段引发抗肿瘤免疫反应，从而增强效应免疫细胞。然而，在自然临床条件下，肿瘤相关DCs的隐抗原呈递和T细胞启动可能会受到免疫抑制肿瘤微环境的阻碍，这可能会抑制抗原呈递细胞的募集、抗原捕获、成熟、抗原交叉呈递和淋巴结迁移。因此，使用由肿瘤特异性环状RNA编码的隐性抗原肽甚至环状RNA本身的治疗性疫苗策略可以促进抗原呈递并刺激适应性免疫，从而有效地控制肿瘤。

肿瘤中的circFAM53B是TSA候选物（图源自Nature ）

该研究强调了利用肿瘤特异性环状RNA开发有效的基于抗原的癌症疫苗(包括肽疫苗和环状RNA疫苗)的治疗潜力。然而，由于T细胞运输、浸润和活化的缺陷也会导致肿瘤免疫逃避，促进肿瘤进展，因此需要进一步研究评估治疗性circRNA癌症疫苗是否可以单独或与其他抗癌免疫疗法联合治疗，以获得最佳的临床效益。

论文链接：

1. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.009

2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06834-7

3. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.009

转自：“学术志”微信公众号

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