原文题目：Reductive carboxylation epigenetically instructs T cell differentiation

通讯作者：Mathias Wenes

隶属单位：洛桑大学肿瘤学系

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06546-y

抗原刺激和扩增后，大多数CD8效应T细胞是短寿命的效应细胞(SLEC)，但一小部分由记忆前体效应细胞(MPEC)组成，这些细胞将以抗原非依赖性的方式存活并产生长寿命的中央记忆T单元格。CD8 T细胞强大的细胞毒性性质导致了几种基于细胞的癌症免疫疗法的开发。这些疗法包括过继细胞转移(ACT)，它包括天然存在的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)或基因工程自体T细胞(如CAR-T细胞)的离体刺激、扩增和再输注。不幸的是，转移的细胞通常是终末分化的，因此表现出低的自我更新和增殖潜力，导致治疗效果差。一致地，使用具有记忆特征的T细胞进行ACT已被证明可以提供更强大和持续的抗肿瘤反应。

T细胞的分化与记忆 T (TM)细胞受细胞因子和转录因子的调节，以及通过组蛋白的翻译后修饰以表观遗传改变染色质可及性。此外，活化的CD8 T细胞依赖于增加的合成代谢来维持其克隆扩增和效应功能。柠檬酸盐由三羧酸(TCA)循环产生，是胞质乙酰辅酶A(乙酰辅酶A)的主要来源，乙酰辅酶A是支持细胞生长和功能的核心代谢物，可作为脂质合成的前体和乙酰化的供体。虽然柠檬酸盐主要由丙酮酸、脂肪酸或氨基酸氧化产生，但在缺氧或线粒体缺陷下的癌细胞中进行的研究表明，谷氨酰胺(RC)的还原羧化是柠檬酸盐池不可或缺的贡献者。RC可由哺乳动物细胞中的两种酶介导：细胞质中的NADP依赖性异柠檬酸脱氢酶(IDH)1和线粒体中的IDH2。不同癌症类型中IDH1或IDH2的突变导致癌代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)的产生，从而诱导驱动肿瘤发生的表观遗传变化。第三种IDH亚型(IDH3)是线粒体，NAD依赖性，只能催化氧化反应。尽管有人提出CD8 T细胞可以在缺氧下将谷氨酰胺还原代谢为脂质，这如何影响T的功能和分化E细胞仍然未知。

针对病原体或癌症的保护性免疫是通过抗原特异性幼稚 T 细胞激活和克隆扩增为效应 T 细胞介导的。为了维持其快速增殖和效应功能，幼稚T细胞通过增加有氧糖酵解水平，以及通过线粒体代谢和氧化磷酸化，产生能量和信号分子，将其静止代谢转变为合成代谢。然而，这种代谢重新布线如何驱动和定义T细胞的分化尚不清楚。在这里，我们表明增殖效应CD8 T细胞通过线粒体酶异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)还原羧化谷氨酰胺。值得注意的是，编码IDH2的基因的缺失不会损害T细胞的增殖或其效应功能，但会促进记忆CD8 T细胞的分化。

因此，在嵌合抗原受体(CAR)T细胞离体制造过程中抑制IDH2可诱导记忆T细胞的特征并增强黑色素瘤，白血病和多发性骨髓瘤的抗肿瘤活性。从机制上讲，IDH2的抑制激活代偿代谢途径，导致调节组蛋白修饰酶的代谢物不平衡，这维持了记忆T细胞分化所需的基因的染色质可及性。这些发现表明，CD8 T细胞中的还原羧化对于它们的效应反应和增殖是可有可无的，但它主要产生一种代谢物模式，其表观遗传学将CD8 T细胞锁定在末端效应子分化程序中。阻断这种代谢途径可以增加记忆T细胞的形成，这可以用来优化CAR-T细胞的治疗效果。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06546-y

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