原文题目:中南大学湘雅医院内分泌研究中心内分泌科

通讯作者：Xiang-Hang Luo

隶属单位：中南大学湘雅医院内分泌研究中心内分泌科

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.08.009

肥胖是一种世界流行病，导致代谢紊乱的发病率增加，包括胰岛素抵抗、2 型糖尿病、高血压和各种形式的癌症。目前，肥胖症的主要治疗方法包括生活方式和药物干预，以及减肥手术。不幸的是，尽管许多这些治疗方法最初是有效的，但很难保持超过10%的体重减轻。大多数人在明显减肥后容易体重恢复。因此，控制体重恢复在肥胖患者的治疗中至关重要。致敬记忆是经历肥胖后留在身体上的“印记”，被认为是反复超重累犯的原因，通常会导致更严重的肥胖和相关代谢功能障碍。许多研究报告了体重恢复的潜在机制，包括激素水平的变化、食欲刺激、能量消耗减少和代谢适应。

图1波动的营养压力赋予BM免疫细胞抗肥胖特性

据报道，脾细胞，尤其是CD4 T细胞介导的炎症，可能有助于致胖记忆。此外，肠道微生物组在减肥后未能正常恢复也代表了一种“记忆”，它决定了体重恢复的易感性。然而，考虑到全身稳态的复杂性，推测减肥后也存在抗肥胖记忆细胞，可以用来控制体重恢复，这是很有意思的。

骨髓（BM）是循环和组织浸润免疫细胞的关键储存库。研究表明，肥胖可引起BM微环境的变化，导致BM显著重塑以及免疫细胞数量和功能的变化。

然而，BM定位的免疫细胞如何被肥胖印记并相互调节体重恢复尚不清楚。在这项研究中，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq），研究人员鉴定了一个独特的代谢记忆CD7单核细胞群，这些单核细胞积聚在有肥胖史的小鼠和人类的BM中，并经历了成功的减肥。这些独特的免疫细胞通过优先迁移到脂肪组织并通过分泌纤维蛋白原样蛋白2（FGL2）诱导白色脂肪组织（WAT）变褐来抑制体重恢复。值得注意的是，BM CD7单核细胞在减肥后逐渐变得静止，而FLT3配体刺激唤起这些代谢记忆特征并恢复其抗肥胖作用。重要的是，人类CD7（hCD7）单核细胞比例在减肥后很长时间内逐渐下降，与体重恢复的程度呈负相关。总之，研究人员的结果确定了代谢记忆BM衍生的免疫细胞群，该细胞群提供了一种潜在的方法来抵消明显体重减轻后的体重恢复。

图2scRNA-seq显示干细胞样CD7单核细胞在减肥后在小鼠和人类的BM中积累

人们已经付出了相当大的努力来制定有效的减肥策略，但许多节食者未能保持长期的减肥，而是经历了过度体重恢复的周期。到目前为止，了解驱动复发性体重恢复机制的努力主要集中在它是如何建立的，这可能涉及激素水平的变化、细胞外基质重塑和肠道微生物群组成。先前的研究表明，即使在体重明显减轻后，肥胖史也会引起循环和内脏脂肪组织免疫细胞谱的持续变化。

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在免疫细胞类型中，CD4 T细胞被证明可以记住肥胖的炎症状态并有助于快速恢复体重。由于身体在炎症期间具有复杂的正反馈和负反馈，因此假设不同的免疫细胞可能会协调对营养应激的综合反应是很有趣的。在这里，研究人员发现与淋巴样CD4 T细胞相比，BM来源的CD7单核细胞对快速体重恢复具有反调节作用。先前的研究表明，FGL2介导巨噬细胞活化和细胞粘附，并维持Tregs的免疫抑制活性。

图4：CD7单核细胞的诱导性耗竭促进体重恢复

在这里，研究人员证明了FGL2介导CD7单核细胞对米色脂肪产热的影响。通过质谱分析，筛选出TMEM120A作为FGL2的功能受体。Tmem120a在肥胖的亚利桑那州皮马美洲原住民的皮下脂肪组织中的表达低约25%。此外，冷暴露会促进小鼠iWAT中的Tmem120a水平。根据这些研究，研究人员发现Tmem120a的敲低消除了FGL2在脂肪产热中的作用。这些结果表明，TMEM120A可能是治疗肥胖的潜在目标。

FLT3由BM祖细胞在淋巴和骨髓发育的许多不同阶段表达。通常采用FLT3L治疗小鼠以扩增BM DC祖细胞。CD7单核细胞被赋予干细胞特征，并以FLT3的特异性表达为标志。研究人员发现BM生态位中的不同营养应激导致Flt3l表达的局部波动和CD7单核细胞比例的改变。FLT3L刺激使CD7单核细胞的抗肥胖作用恢复活力，从而减轻体重恢复。虽然FLT3L有可能通过其他机制起作用，这些结果表明，FLT3L刺激通过扩大CD7单核细胞池至少部分调节体重恢复。经过训练的先天免疫细胞的一个显着特征是，当受到相同病原体或危险信号的重新攻击时，它能够产生更强的反应。

图7FLT3配体刺激使CD7单核细胞恢复活力，从而抑制体重恢复

在这里，一个独特的BM CD7单核细胞池在体重减轻时被赋予代谢记忆能力，并且能够控制继发性营养过剩引起的肥胖。通过ATAC-seq，研究人员发现与炎症和氧化应激相关的基因周围的大多数峰在减肥后得到解决，而显示免疫抑制功能和干细胞维持的基因周围的峰持续增加。这些表观遗传适应使CD7单核细胞具有代谢记忆，因此充当哨兵来抵消继发性肥胖。由于其他先天免疫细胞，如NK细胞，也可以产生训练有素的免疫力，表观遗传重新布线可能是肥胖期间其他先天免疫细胞群适应性特征的基础，有待进一步研究。

综上所述，研究人员发现肥胖后的体重减轻会引发CD7单核细胞染色质区域的持续表观遗传变化，导致米色脂肪产热增强，从而限制体重恢复。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.08.009

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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