原文题目：Developmental emergence of sleep rhythms enables long-term memory in Drosophila

通讯作者：MATTHEW S. KAYSER

隶属单位：宾尼法尼亚大学

DOI：10.1126/sciadv.adh2301

时间生物学中一个悬而未决的主要问题是生物钟的成熟如何与行为节律的发育出现相关联。从苍蝇到哺乳动物，跨物种，中心分子钟在非常早期的发育阶段开始循环;然而，许多行为节律，如睡眠-觉醒模式，直到后来才出现，这表明需要核心时钟下游的成熟事件来产生有节奏的睡眠输出。例如，在哺乳动物中，视交叉上核的中央起搏器细胞在妊娠期间表现出同步分子节律，但在出生后早期不存在睡眠节律。啮齿动物的青少年睡眠高度分散，在睡眠和觉醒之间快速过渡;随着开发的进展，睡眠/觉醒发作最终变得更加巩固。同样，在人类中，昼夜节律睡眠模式在 3 到 12 个月之间越来越明显。控制睡眠节律出现的机制在很大程度上仍然未知。

图 1.节律性睡眠出现在三龄早期（L3）

对时钟神经元网络和维持行为节律的分子机制（包括日常睡眠-觉醒模式）的基本见解来自对成年黑腹果蝇的研究。成蝇，即使在闭合后立即表现出成熟的行为和分子节律。因此，必须检查早期发育期，以了解如何以及何时开始对睡眠进行时钟控制。很少有研究检查幼虫，幼虫阶段的睡眠只是最近才表征。 幼虫时钟网络中的神经元早在第一龄幼虫阶段就具有功能性并编码昼夜节律信息：仅在第一龄期进行光照就足以夹带成人运动节律。然而，尽管存在功能正常的生物钟网络，二龄（L2）幼虫[产卵后48小时（AEL）]的睡眠不受时钟控制; 这个阶段的睡眠模式在分子钟突变体或其他破坏时钟功能的操作中不受影响。因此，像哺乳动物一样，睡眠-觉醒节律可能在发育后期出现。

在这里，研究人员确定了生物钟开始调节果蝇睡眠的精确发育时间点，导致在三龄早期（L3）出现睡眠节律。研究人员使用驱动睡眠节律的CCHamide-1（CCHa44）信号来表征幼虫DN1a时钟神经元和促进唤醒的Dh1神经元之间电路基序的发育定时形成。最后，研究人员发现睡眠的昼夜节律控制会产生更深层次的睡眠状态，并随之产生更持久的记忆。

图 2.大脑中的Dh44神经元控制二龄期（L2）的唤醒

核心分子钟在新生发育阶段开始循环，但许多行为节律，包括睡眠 - 觉醒周期，直到很久以后才显现出来。在这里，研究人员在果蝇中发现，电路基序的精确定时完成允许信息从中央时钟网络流向行为输出细胞，从而产生睡眠节律。研究人员的研究结果表明，在生命早期，不受控制的觉醒是睡眠和觉醒之间状态变化的原始驱动因素，直到时钟输入将唤醒置于昼夜节律的控制之下。该桥中的关键分子信号CCHa1已知参与昼夜节律细胞间协调以及肠脑信号传导，研究人员的结果证明了CCHa1 / CCHa1-R在行为节律中的额外时钟网络外在作用。胃泌素释放肽受体CCHa1-R的哺乳动物同系物也与内在时钟网络协调有关。再加上与苍蝇一样，睡眠时钟位点在年轻啮齿动物中没有表现出成熟的电路连接，这里描述的电路和分子发现可能在进化上是保守的。

图 3.Dh44神经元在解剖学和功能上与三龄早期（L1）的DN3as相连。

（A 和 B） Dh44-Gal4 > UAS-GCaMP7f 在昼夜节律时间 2 （CT1）

研究人员的功能数据支持一个模型，其中 DN1as 的 CCHa1 释放对 Dh44 神经元具有兴奋性，促进 L3 的白天觉醒;这些细胞之间的CCHa1信号传导中断与夜间深度睡眠丧失有关。研究人员注意到，关于原始睡眠值，iso2苍蝇从L3到L31的主要变化与这种唤醒回路的发展相吻合，实际上是夜间睡眠的增加，而不是白天觉醒的增加。这种精确的模式似乎是背景依赖性的，因为来自其他实验的对照果蝇确实显示随着从L2到L3的成熟，白天觉醒的增加。在某些情况下，新的唤醒线索的出现如何导致晚上更多的睡眠而白天的睡眠明显减少？研究人员推测白天体验的质量可能会丰富，这是已知的影响随后的睡眠; 此外，睡眠和Dh44神经活动的基线设定点可能会从L2变为L3，因此直接比较发育过程中的原始值会掩盖L3中白天睡眠的相对减少。最后，除了与时钟的连接之外，幼虫Dh44细胞还接受广泛的感觉输入，这可能与昼夜节律调节一起以复杂的方式进一步调节唤醒状态。无论如何，研究人员的研究结果强调了LTM中睡眠节律的作用：不适当的日间睡眠会消散睡眠动力，限制依赖于夜间发育中出现的睡眠特征的认知过程。睡眠深度的模式，而不是持续时间，似乎是最关键的，因为研究人员描述了通过白天睡眠增加、夜间睡眠减少或两者的混合来扰乱睡眠节律的操作，所有这些都最终会损害夜间睡眠深度和LTM。

图 5.睡眠节律有助于长期记忆

研究人员假设，在生命的未成熟阶段，代谢需求高，营养储存能力低，需要在睡眠和喂养之间快速改变。在这个发育时期，睡眠的时钟控制和由此产生的巩固睡眠时间将是不利的，并有营养不良的风险。随着生长，随着长时间不进食变得更加可持续，昼夜节律睡眠通过新形成的时钟唤醒神经元回路出现。在苍蝇中，这种有节奏的睡眠在夜间更深，解锁更复杂的大脑功能。人类婴儿期睡眠模式的成熟同样与认知能力的增强同时发生。研究人员的数据表明这些事件之间存在直接联系，日常睡眠节律的开始和更深的睡眠状态使持久的记忆成为可能。

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转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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