吲哚-3-甲醛(ICA)是一种肠道微生物衍生的色氨酸代谢物。

2023年10月4日，复旦大学葛均波、张书宁及孙爱军共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“Gut microbe-derived metabolite indole-3-carboxaldehyde alleviates atherosclerosis”的研究论文，该研究发现肠道微生物代谢物吲哚-3-甲醛能够缓解动脉粥样硬化。

在健康个体和动脉粥样硬化患者中测量血浆色氨酸代谢物。后一组显示色氨酸代谢紊乱，但两组之间色氨酸水平没有差异。患者组ICA浓度较低，与既往临床研究一致，犬尿氨酸或血清素途径的其他代谢物的浓度在对照组和患者之间没有变化。由于色氨酸代谢部分取决于肠道微生物的活性，作者采用宏基因组学研究肠道微生物。HFD组中Bacteroidaceae和Lactobacillaceae的丰度低于对照组。这些细菌已被证明能产生色氨酸酶，将色氨酸代谢成ICA。这些肠道微生物的缺乏阻碍了色氨酸对ICA的代谢。

既往研究证实了ICA在增强肠道上皮屏障和抗炎活性方面的作用。作者转而关注ICA对内皮细胞的作用。研究发现，ICA不影响细胞间细胞粘附分子(ICAM)和内皮素(ET-1)的RNA水平，但确实增加了内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的转录水平。此外，ICA降低了血管细胞粘附分子(VCAM)、C-C基序趋化因子配体2 (CCL2)和白细胞介素- 6 (IL6)的基因表达。此外，ICA使ox-LDL诱导的总活性氧(ROS)水平降低了70% 。通过对斑块进行HE染色，观察到ICA阻止了斑块的发展，坏死核心减少，斑块厚度降低。补充ICA后，斑块中的炎症细胞减少。含有芳香烃的分子是AhR的潜在配体。ICA增加了AhR基因的表达和AhR下游基因的表达，表明ICA激活了AhR。此外，AhR敲低后， VCAM CCL2和IL6基因表达增加，而eNOS转录水平降低。ICAM和ET-1水平未见差异。此外，ICA不再控制ROS水平。

AhR 可调节 Nrf2 以改善内皮功能并降低细胞 ROS 水平（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

为了进一步研究ICA如何通过AhR降低ROS，首先通过靶下切割(CUT&Tag)分析筛选AhR下游基因。结果显示，与对照组相比，在ICA处理的HUVEC细胞中，AhR主要结合在启动子区域。在ChIP-PCR分析中，ICA处理增加了Nrf2和血红素加氧酶(HO-1)的转录和表达，这是Nrf2的下游基因。当AhR被敲除时，Nrf2和HO-1基因表达和蛋白表达水平下降。研究发现，抑制Nrf2可降低HO-1和AhR的表达，但CCL2和IL6的表达增加。ICA没有增加eNOS的表达，也没有减少Nrf2沉默后的VCAM表达。同时，即使有ICA处理，ROS水平也高于对照组。综上所述，Nrf2是ICA抗氧化活性不可或缺的。ICA减少气道高反应性氧化应激通过促进移植Nrf2抗氧化途径。

在体内实验中也发现，Nrf2和HO-1表达的增加进一步证明了ICA的抗氧化作用。这些结果表明，ICA在体内调节AhR通路，激活抗氧化和抗炎症。肠道微生物大量参与色氨酸的消化。当HFD逐渐导致Bacteroidaceae或Lactobacillacea 缺失，吲哚途径受损。先前的研究已经证明，ICA促进了Lactobacillaceae 的增加。在没有拟杆菌科或乳酸菌科的情况下，ICA治疗可能可以防止HFD引起的变化。ICA作用于内皮细胞，减少促炎细胞因子的释放和ROS水平。ICA的作用依赖于AhR。活化的AhR触发内皮细胞的Nrf2-HO-1通路，从而降低促动脉粥样硬化因子和ROS水平。在糖尿病啮齿动物模型中，ICA降低ROS水平，促进HO1表达。研究表明，ICA降低了主动脉组织和肝脏组织的氧化应激，表明ICA是体内系统的抗氧化剂。

总之，该研究探索了ICA在动脉粥样硬化中的保护作用。已经确定ICA可以缓解动脉粥样硬化的发展。进一步证实，ICA可降低内皮细胞中的ROS水平和炎症因子表达。这项工作提供了一个重要的证据，证明肠道微生物是动脉粥样硬化的潜在靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01613-2

转自：“iNature”微信公众号

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