废用性骨质疏松症的特征是骨骼异常机械刺激导致的骨量减少。Piezo1是骨稳态中主要的机械敏感离子通道。然而，尚不清楚Piezo1干预是否可以改善废用骨质疏松症。

2023年9月27日，华中科技大学童伟、刘勇及上海交通大学Lan Shenghui共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“The Critical Role of The Piezo1/β-catenin/ATF4 Axis on The Stemness of Gli1+ BMSCs During Simulated Microgravity-Induced Bone Loss”的研究论文。该研究采用后肢卸载模型模拟微重力，通过单细胞RNA测序发现骨髓来源的间充质干细胞（BMSC）细胞簇下调最明显，巧合的是，Piezo1主要在这些细胞中表达，并且因后肢卸载而显著下调。重要的是，通过全身引入yoda1激活Piezo1模仿机械刺激的效果，从而改善了模拟微重力下的骨质流失。

从在机制上讲，Piezo1激活通过激活β-连环蛋白及其靶基因激活转录因子4（ATF4）促进Gli1+ BMSCs的增殖和成骨分化。由于ATF4介导的Gli1+ BMSCs的增殖和成骨分化能力受到抑制，抑制β-连环蛋白表达显著减弱了yoda1对骨质流失的影响。最后，Piezo1激活也稍微缓解了OVX和老年小鼠的骨质疏松症。总之，研究证明BMSCs中Piezo1功能受损导致骨形成不足，尤其是由异常机械刺激引起的骨形成不足，因此成为骨质疏松症的潜在治疗靶点。

废用性骨质疏松症（DOP）是一种全球性临床疾病，其特征是骨骼机械刺激减少导致骨量减少和骨脆性增加，通常继发于长期固定或卧床休息、长期生活在微重力环境中或由精神疾病或损伤引起的肌肉活动障碍患者中。DOP发病机制非常复杂，目前尚无有效治疗药物，严重危害了公众健康。然而，尚不清楚力学与骨代谢之间的调节机制，探索机械负荷如何调节骨重塑有望为DOP带来新的治疗策略。

据报道，在骨组织中，骨髓衍生的间充质干细胞（BMSCs）及其衍生的成骨细胞系细胞的自我更新和细胞分化对细胞外环境（包括细胞外基质弹性、3D支架）和相关因素的变化极其敏感，尤其是应力、应变、循环拉伸、流体剪切应力等机械刺激。多种机械刺激可以调节BMSCs的增殖和分化。如流体剪切应力（FSS）增加了MSCs中成骨基因的表达，以促进成骨分化。同样，短期液流刺激也会促进MSCs成骨早期Cox2、OPN和Runx2的表达，而长期液流刺激促进成骨后期胶原和基质的形成，影响MSC分化。然而，尚不清楚BMSCs如何将机械信号转化为生物信号，继而导致骨重建异常。

骨髓来源间充质干细胞（BMSC）的Piezo1表达在模拟微重力中下调（摘自Advanced Science ）

Piezo通道的发现（Piezo1和Piezo2）为了解细胞如何响应微环境的机械特性开辟了新方向。Piezo1蛋白是最近发现的第一个机械敏感离子通道，其可以直接将静压，剪切应力和膜拉伸等各种机械刺激转化为生物电信号，调节多种细胞的生物学功能，包括参与骨重建的细胞。成骨细胞中Piezo1的组成性敲除导致骨体积减少，加速骨吸收，并导致脆性骨折，而Piezo1通道的激活促进Wnt1蛋白在骨细胞中的表达以增加骨量。然而，异常生物力学条件下，尚不清楚Piezo1在间充质干细胞中的作用及其下游机制。

该研究使用后肢卸载小鼠模型来模拟微重力在体内的生物效应。通过单细胞RNA测序分析了原始和卸载小鼠骨髓中的细胞簇，发现在模拟微重力环境下，Piezo1的表达显著下降。随后，施用yoda1（一种Piezo1激动剂）基本上挽救了模拟微重力诱导的骨丢失，这是由于Gli1+ BMSCs中β-连环蛋白/激活转录因子4（ATF4）信号通路的上调，增强了上述细胞的增殖和成骨分化。Piezo1的激活也稍微减轻了OVX和老年小鼠的骨丢失，但不如后肢卸载模型明显。总之，该发现揭示了由模拟微重力引起的骨质疏松症的新机制，该机制由骨髓间充质干细胞中的Piezo1/β-连环蛋白/ATF4调节，将成为骨质疏松症（尤其是失重或废用导致）的潜在治疗靶点。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303375

转自：“iNature”微信公众号

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