库普弗（Kupffer）细胞是肝脏组织中的巨噬细胞，在检测和清除癌细胞中起着至关重要的作用。然而，其检测和吞噬癌细胞的分子机制尚不清楚。

2023年10月9日，海军军医大学袁继行、孙树汉及复旦大学蔡国响共同通讯在Nature Immunology 在线发表题为“The ligation between ERMAP, galectin-9 and dectin-2 promotes Kupffer cell phagocytosis and antitumor immunity”的研究论文，该研究发现在多种癌细胞上表达的细胞表面跨膜蛋白ERMAP可激活库普弗细胞的吞噬作用，控制肝转移。

ERMAP以依赖糖基化的方式与库普弗细胞表面表达的β-半乳糖苷结合凝集素galectin-9相互作用。Galectin-9与ERMAP和跨膜受体dectin-2形成桥接复合物，在库普弗细胞上表达，诱导库普弗细胞对癌细胞的检测和吞噬。肿瘤上ERMAP低表达的患者有更多的肝转移。因此，该研究确定了 ERMAP-galectin-9-dectin-2轴是库普弗细胞的“吃我”信号。

尽管适应性免疫检查点抑制剂，包括针对CTLA-4、PD-L1和PD-1的抗体，在一些癌症患者中显示出生存益处，但许多患者对这种类型的治疗是难治的。先天免疫细胞对癌细胞提供非特异性防御，特别是通过检测、吞噬和清除癌细胞。恶性细胞的吞噬是由吞噬前信号(“吃我”信号，如Fc受体和钙结合蛋白钙网蛋白)和抗吞噬信号(“不要吃我”信号，由CD47-SIRPα、PD-1-PD-L1等传递)调节的。各种吞噬细胞和肿瘤细胞使用不同的信号组合来调节吞噬作用。进一步研究这些过程有助于开发靶向抗肿瘤疗法。

肝脏是一个高度血管化的器官，富含先天免疫细胞，尤其是巨噬细胞。库普弗细胞是沿肝窦分布的巨噬细胞。肝脏对源自肝细胞癌(HCC)的播散性肿瘤细胞具有高转移性；肝内转移)，胃肠道癌症，黑色素瘤，肺癌等。库普弗细胞会吞噬这些弥散的恶性细胞，从而成为第一道防线。然而，介导库普弗细胞吞噬癌细胞的分子尚不清楚。

ERMAP在人肿瘤组织中的表达与肝转移有关（图源自Nature Immunology ）

该研究进行了体内基因组规模的CRISPR-Cas9基因敲除筛选，允许无偏倚地发现功能基因，并确定细胞表面跨膜蛋白ERMAP是肿瘤细胞表达的促吞噬分子，它向库普弗细胞传递“吃我”信号，并限制肿瘤肝转移。ERMAP具有类似于V型结构域的细胞外免疫球蛋白（Ig），其序列和结构与B7家族成员相似。

该研究发现ERMAP与galectin-9 (Gal-9)结合，在库普弗细胞上表达。Gal-9在ERMAP和跨膜蛋白dectin-2之间形成桥接复合物，在库普弗细胞上表达。ERMAP-Gal-9-dectin-2轴向库普弗细胞传递吞噬前信号，限制肿瘤肝转移。ERMAP、Gal-9和Dectin-2之间的连接代表了一个促吞噬的“吃我”的信号，这表明激活该信号可能是增强抗肿瘤先天免疫的一种策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41590-023-01634-7

转自：“iNature”微信公众号

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