慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的免疫治疗尚未显示出足够的疗效。

2023年10月10日，复旦大学仇超、张文宏、长治市人民医院吴虹、法国巴黎西岱大学Pierre Charneau共同通讯在Journal of Hepatology（IF=26）在线发表题为“Therapeutic vaccination with lentiviral vector in HBV-persistent mice and two inactive HBsAg carriers”的研究论文，该研究开发了一种非整合慢病毒载体治疗性慢性乙型肝炎疫苗，并在乙肝病毒持续存在的小鼠和两名不活跃的乙肝表面抗原携带者身上测试了其抗病毒效果。在小鼠模型中，LV-LHBs在诱导强大的抗原特异性T细胞和降低血清HBsAg水平和病毒载量方面最有希望。在34周的观察期结束时，接种LV-LHBs的10只HBV持续小鼠中有6只(60%)实现了血清HBsAg 的丢失和肝脏中HBV阳性肝细胞的显著消耗。

在两名不活跃的HBsAg携带者中，接种LV-LHBs诱导一名患者外周血特异性T细胞数量显著增加，另一名患者表现出微弱但可检测到的反应，同时HBsAg从基线68到最低点持续下降(分别为-0.31 log10 IU/ml和-0.46 log10 IU/ml)。总之，慢性HBV感染慢病毒载体治疗性疫苗显示出改善HBV特异性T细胞反应和消耗HBV阳性肝细胞的潜力，导致血清HBsAg的持续损失或减少。

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的一个主要健康问题。尽管目前有被批准的抗病毒药物能有效抑制HBV复制，但治疗过程通常是无限的。因为宿主抗HBV免疫反应本身不足以控制HBV复制，而HBV复制是慢性HBV感染免疫发病机制的标志。多种调节机制在HBV免疫耐受中起作用，包括克隆性缺失和免疫抑制受体的上调，导致T细胞库受损。

急性自我解决感染是治疗HBV慢性的主要方法。在这种情况下，相当数量的具有不同功能和特异性的HBV特异性T细胞在几个月内逐渐包含高度生产性感染。在另一个例子中，新生儿及时接种疫苗通常会使感染的结果得到解决，而不是慢性的。所有这些证据都表明，刺激HBV特异性T细胞达到足够高的水平以控制HBV复制是实现治愈的最终方向。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）

各种旨在重组HBV特异性T细胞的创新免疫疗法已经开发出来，并在临床试验中进行了评估。其中，治疗性疫苗可以直接选择性地提高HBV特异性T细胞的残留水平。先锋治疗性疫苗已经在多种生物平台上开发出来，包括重组蛋白、DNA质粒、肽和免疫复合物。然而，临床试验的结果令人失望，因为现有的疫苗既不能降低血清HBsAg，也不能显著提高T细胞反应，这使人们对使用疫苗促进HBV特异性T细胞反应的可行性产生了怀疑。HBV疫苗失败的一种可能解释是，免疫原没有被设计成通过内源性抗原呈递途径进入细胞质并进行加工，而内源性抗原呈递途径对于引起细胞毒性T细胞应答很重要。另一种可能性是，疫苗以一种未优化的方式接种，无法引起足够强烈的反应。

该研究设计了表达HBV核心(LV-core)、preS1 (LV-preS1)、或大HBsAg (LV-LHBs)蛋白的非整合性LVs。在HBV-na?ve小鼠中测试了它们的免疫原性，在HBV持续小鼠中测试了它的治疗潜力。然后，对两名无活性HBsAg携带者进行了LV-LHBs的安全性、诱导LHBs特异性T细胞反应和降低血清HBsAg的探索性评估。总之，该研究提供了证据，证明基于LV的治疗性疫苗接种可以扩大HBV持续小鼠和慢性HBV感染患者的HBsAg特异性免疫反应。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.09.019

转自：“iNature”微信公众号

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