著名医学期刊《柳叶刀The Lancet》于 2022 年 11 月发表了首个全面评估主要病原细菌感染造成的全球相关死亡事件的系统性分析，研究表明细菌感染已经成为紧随缺血性心脏病之后的人类第二大致死因素，铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌等 5 种病原细菌在 2019 年均导致了 50 万以上患者死亡[1]。其中，铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa) 是一种分布较为广泛的革兰氏阴性条件致病菌，可感染多种动植物，在免疫功能不全的病人中尤为常见。该菌与其它常见临床致病菌相比具有相对较大的基因组，能够以复杂多变的胞内调控机制适应环境，包括引发多种组织器官急性和慢性感染，而频发性地导致罹患慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）、支气管扩张（Bronchiectasis）和囊泡纤维化（Cystic Fibrosis, CF）患者慢性呼吸道感染更是铜绿假单胞菌的特性所在[2,3]。

铜绿假单胞菌在慢性感染病程中通常会表现出由多种突变积累导致的种群异质性特征，特别是群体感应中控基因（lasR）功能缺失型突变菌株经常会从CF和COPD患者呼吸道样本中分离到。这种多态性演变会伴随着种群内部个体间信息交流的动态变化，但这种变化过程的内部动力学机制及其对宿主免疫系统造成的影响尚不清楚。

图1. 本文研究假说

2023年9月25日，成都大学药学院（四川抗菌素工业研究所）赵克雷研究员团队和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室周西坤研究员团队在Nature Communications上发表了题为“Evolution of lasR mutants in polymorphic Pseudomonas aeruginosa populations facilitates chronic infection of the lung”的研究论文，报道了铜绿假单胞菌持久性定植于呼吸道环境的一种新机制[4]。

研究人员通过纵向获取来自于COPD患者呼吸道样品的铜绿假单胞菌，对其分别进行胞外毒力因子相关表型鉴定、系统发生、基因型和突变轨迹分析，并研究了lasR突变菌株在体内外对多态性种群稳定性和致病性的贡献。结果发现铜绿假单胞菌在肺部的适应性进化会按顺序筛选具有不同类型胞外产物缺陷的菌株，且其种群的多态性进化主要体现在对lasR 突变体的选择上。lasR 突变体会被优先选择出来，然后在lasR突变体上继续积累pvdS等多种其它基因突变。

进一步研究发现lasR和pvdS突变体由于具有相应的产胞外公共产物缺陷，能以行骗的方式轻易入侵原先的种群，并且可以在不同条件下与野生型铜绿假单胞菌共存，形成一种称为级联公共物品博弈的互动关系。最终，由lasR完整型和 lasR 突变型组成的多态种群可最大限度地减少宿主免疫波动，促进持续定植。这项研究展示了铜绿假单胞菌在适应宿主肺部过程中的多阶段进化和复杂的相互作用，并为公共物品博弈中合作行为的维持提供了解释。

成都大学药学院（四川抗菌素工业研究所）赵克雷研究员为本文第一作者、共同通讯作者，成都大学药学院（四川抗菌素工业研究所）褚以文研究员和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室周西坤研究员为本文共同通讯作者。

周西坤课题组以铜绿假单胞菌等临床危害严重的病原细菌为研究对象，利用分子细胞生物学，临床样本和动物模型并结合计算生物学手段，探究病原细菌定植演化、耐药、感染致病和宿主免疫防御中的多分子事件及其临床意义。以第一或通讯作者（含共同）发表30余篇SCI论文，包括Nature Microbiology（2篇）、Signal Transduction and Targeted Therapy（2篇）、Nature Communications（2篇）、PLoS Pathogens、Applied and Environmental Microbiology和Molecular and Cellular Biology等期刊。承担了国家自然科学基金优秀青年科学基金项目和国家重大新药创制项目等多项项目。实验室长期招收微生物学、计算生物学、分子细胞生物学、免疫学和基础医学等方向研究生/博士后，欢迎志同道合的伙伴们加入我们的研究团队。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41704-w

参考文献

GBD 2019 Antimicrobial Resistance Collaborators. Global mortality associated with 33 bacterial pathogens in 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2022;400(10369):2221-48.

Zhao K, Li Wu, Li J, et al. TesG is a type I secretion effector of Pseudomonas aeruginosa that suppresses the host immune response during chronic infection. Nature Microbiology. 2019, 4: 459–469.

Qin S, Xiao W, Zhou C, et al. Pseudomonas aeruginosa: pathogenesis, virulence factors, antibiotic resistance, interaction with host, technology advances and emerging therapeutics. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2022;7(1):199.

Zhao K, Yang X, Zeng Q, et al. Evolution of lasR mutants in polymorphic Pseudomonas aeruginosa populations facilitates chronic infection of the lung. Nature Communications. 2023, 14: 5976.

转自：“iNature”微信公众号

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