干扰素刺激因子基因(STING)从内质网(ER)易位到ER-高尔基中间室(ERGIC)使其激活。然而，调控STING退出内质网的机制尚不清楚。

2023年10月12日，同济大学刘海鹏、陈昶、戈宝学、中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所李劲松共同通讯在Molecular Cell 在线发表题为“TAK1 is an essential kinase for STING trafficking”的研究论文，该研究发现在以TAK1结合蛋白1 (TAB1)依赖的方式运输STING之前，STING诱导了转化生长因子β活化激酶1 (TAK1)的激活。

有趣的是，活化的TAK1直接介导STING 355丝氨酸磷酸化，促进其与STING ER退出蛋白(STEEP)的相互作用，从而促进其寡聚化和易位到ERGIC进行后续活化。重要的是，在小鼠同种异体移植肿瘤模型中，TLR4激动剂单磷酰脂质A激活TAK1可增强cGAMP诱导的依赖于STING磷酸化的抗肿瘤免疫。综上所述，TAK1通过促进STING的转运被确定为STING激活的检查点，为联合肿瘤免疫治疗和干预STING相关疾病提供了基础。

干扰素基因刺激因子(STING，也称为MITA、ERIS或MPYS)在先天免疫的激活中起着核心作用。STING是一种位于内质网(ER)的蛋白，由一个四通道跨膜结构域、配体结合结构域(LBD)和C端尾(CTT)组成。STING由天然配体参与，包括来自细菌来源的环二核苷酸(CDNs)或由细胞质DNA传感器cGAMP合成酶(cGAS)催化的环GMP-AMP (cGAMP)。在配体结合之前，每个STING单体的连接体区域被交叉，配体结合域位于各自跨膜结构域的另一侧。CDNs(如cGAMP)与STING的LBD结构域结合导致LBD的构象转变，进而引发STING二聚化和寡聚化。激活后，STING退出内质网并转运到内质网-高尔基体中间室(ERGIC)或高尔基体，然后激活转录因子，包括干扰素调节因子3 (IRF3)和核因子κB (NF-κB)，最终导致I型干扰素(IFNs)和炎症细胞因子的产生。

含有STING的ERGIC也是LC3脂化的膜源，LC3脂化是自噬体生物发生和自噬诱导的关键步骤。晚期核内体已被证明是STING介导的IRF3磷酸化的重要囊泡区室。网格蛋白相关接头蛋白复合物-1 (AP-1)通过结合二亮氨酸基元以及STING CTT结构域磷酸化的S366残基，将STING传递到内溶酶体中进行降解。此外，运输所需的内体分选复合物(ESCRT)驱动的微自噬介导了向溶酶体的传递和STING的降解，以终止信号传导。STING激活已被证明通过介导先天免疫反应在感染性疾病、癌症和自身免疫性疾病中发挥重要作用。因此，STING已成为癌症免疫治疗的一个有吸引力的靶点，多种类型的STING激动剂已被成功开发。

STING是高度移动的，稳态STING运输对于STING信号的适当激活是重要的。值得注意的是，STING蛋白不包含将其引导至ER的信号序列。从内质网到ERGIC的STING转运是STING激活的关键步骤，这是精细调节的。这个过程需要COPII囊泡组装。促进COPII囊泡出芽和与靶膜融合的ERGIC/高尔基蛋白YIPF5 (YIP1家族成员5)的缺失阻止了STING从ER中退出。Sar1、Sec13、Sec24或Sec31的缺失阻止了STING从ER中退出并损害了STING的激活。

机理模式图（图源自Molecular Cell ）

除了经典的COPII囊泡装置外，内质网上的其他几个因素对于调节内质网到高尔基体的STING运输至关重要。失活菱形蛋白2 (irhom2)通过与TRAPb相互作用协同促进STING的转运和活化31肌小管蛋白相关蛋白(MTMR) 3和MTMR4通过下调磷脂酰肌醇3磷酸(PtdIns(3)P)的水平，抑制STING从内质网到高尔基体的转运最近的一项研究表明，STING内质网退出蛋白(STEEP)与STING的相互作用招募磷脂酰肌醇3-激酶III类(PIK3C3)液泡蛋白分选 (VPS34)复合物I，从而增加PtdIns(3)P的产生，增加内质网膜曲率，最终介导STING从内质网退出。转运是如何开始的，这在很大程度上是未知的。

TAK1，也被称为丝裂原活化蛋白激酶7 (MAP3K7)，是MAPKKK家族丝氨酸/苏氨酸激酶的成员，在先天免疫和促炎信号通路中起着信号中枢的作用。TAK1被肿瘤坏死因子α (TNF-a)、IL-1β和toll样受体(TLR)配体激活，从而激活核因子κ B激酶亚基β (IKKb)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)如c-Jun N-末端激酶(JNK)和p38，最终激活AP-1和NF-kB主转录程序。TAK1的激活需要形成异三聚体复合物，包括TAK1-TAB1-TAB2或TAK1-TAB1-TAB3，其中TAB1结合到TAK1的N端激酶结构域，而TAB2和TAB3结合到C端区域。此外，TAK1的多种PTMs，如T184/187的磷酸化，已被报道对TAK1.53的激活至关重要，值得注意的是，越来越多的证据证明TAK1是一种对不同类型刺激作出反应的多功能激酶。考虑到TAK1可能参与多种生物过程，对其功能的进一步研究是有必要的。

该研究发现TAK1以TAB1依赖的方式在cGAMP治疗下迅速激活，并控制STING的激活。重要的是，STING是TAK1的直接底物，可以在Ser 355位点磷酸化，这对于STING与STEEP的相互作用以及随后从内质网退出至关重要。该工作确定了TAK1介导的STING磷酸化在启动其运输中的重要作用，并阐明了STING介导的TAK1激活是发生在内质网而不是ERGIC的相对不同的生物学事件。重要的是，TAK1促进STING激活的作用为TLR激动剂和STING激动剂联合治疗癌症的免疫治疗带来了希望。

原文链接：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00704-9

转自：“iNature”微信公众号

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