Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)病（又称葡萄膜大脑炎）是导致年轻人和中年人失明的主要原因。然而，VKH疾病的病因尚不清楚。

2023年10月12日，重庆医科大学侯胜平及杨培增共同通讯在Cellular & Molecular Immunology（IF=24）在线发表题为“A de novo missense mutation in MPP2 confers an increased risk of Vogt-Koyanagi-Harada disease as shown by trio-based whole-exome sequencing”的研究论文，该研究表明MPP2的新生错义突变会增加Vogt-Koyanagi-Harada病的风险。该研究在VKH患者中共鉴定出15种新发突变，其中最重要的是膜棕榈酰化蛋白2 (MPP2) p.K315N (MPP2- n315)突变。这种突变是罕见的，在1000基因组计划和基因组聚集数据库中没有，并且在包括人类和小鼠在内的10个物种中高度保守。

MPP2-N315突变敲入或MPP2-N315腺相关病毒处理的实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)小鼠的病理表型和视网膜血管渗漏加重。在体外，通过使用CRISPR-Cas9基因编辑技术，在过表达野生型MPP2或MPP2- n315之前删除内在的MPP2。在MPP2-N315突变型ARPE19细胞中，IL-1β、IL-17E和血管内皮生长因子A等细胞因子水平升高，屏障功能被破坏。LC-MS /MS和Co-IP显示，从机制上讲，MPP2-N315突变比MPP2-K315直接结合ANXA2的能力更强，并导致ERK3/IL-17E途径的激活。总之，研究结果表明MPP2-K315N突变可能增加对VKH疾病的易感性。

葡萄膜炎被定义为一种严重威胁视力的自身免疫性疾病，是导致中青年失明的主要原因之一。这种情况通常会导致不可逆的永久性失明，这是由于反复的炎症反应对视网膜和视神经造成严重损害。流行病学证据表明，在发展中国家，由葡萄膜炎引起的致盲率约占所有眼病的25%。

根据病理特征，葡萄膜炎可分为非感染性葡萄膜炎和感染性葡萄膜炎，其中Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)病是最常见的非感染性葡萄膜炎类型，见于亚洲、美洲原住民、西班牙裔和中东人群。VKH病是一种急性弥漫性葡萄膜炎，具有特定的全身性症状，以肉芽肿性全葡萄膜炎、脱发、白癜风、听力丧失和中枢神经系统异常为特征。所有已知的葡萄膜炎都没有明确的孟德尔遗传模式;有些形式经常是家族性的。VKH疾病的病因复杂，遗传和自身免疫性因素共同作用于其发展。高通量测序的最新进展大大提高了人们对VKH疾病遗传危险因素的理解。候选基因关联研究和VKH疾病的全基因组关联研究已经确定了几个相关位点或基因，如IL23R-C1orf141，ADO-ZNF365-EGR2, IL17F和 IL23A。然而，VKH疾病的遗传病因仍然知之甚少。

VKH病新生突变的鉴定（图源自Cellular & Molecular Immunology ）

实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)可以模拟VKH疾病的许多特征，并被广泛用于研究可能影响葡萄膜炎易感性的潜在机制。研究发现，C57BL/6小鼠免疫了进化上保守的视网膜蛋白，如人光感受器间类维甲酸结合蛋白;然后，抗原呈递细胞(APCs)被提示呈递抗原以激活T细胞分化。活化的T细胞亚群，如致病性Th1和Th17细胞，释放出许多炎症因子，进而损伤血视网膜屏障(BRB)和光感受器细胞，导致眼免疫细胞浸润和活化，发展为葡萄膜炎，包括VKH病。

视网膜色素上皮细胞(RPE)在葡萄膜炎的发生发展中起着重要的作用。RPE层作为一层规则的多边形细胞，形成外部BRB，限制视网膜接触有害血液成分，维持视网膜微环境的稳定性。此外，RPE细胞还能合成和分泌多种细胞因子，滋养和保护感光细胞。有研究发现，RPE65等位基因突变破坏光感受器细胞，导致Leber先天性黑朦的临床表现，最终导致完全失明，提示RPE细胞可能影响眼病的遗传易感性。

该研究对25个VKH三个家族进行了基于三组的全外显子组测序(WES)，并鉴定了一个新突变，膜棕榈酰化蛋白2 (MPP2) p.K315N (c.G945T, NM_001278372)。此外，对2081例VKH患者的MPP2基因进行了靶区测序(TRS)。生物信息学预测表明，该突变在几个物种中具有很强的危害性和高度保守性。随后的研究表明，MPP2N315突变在EAU和RPE细胞中通过ANXA2/ERK3/IL-17E通路加剧了炎症级联并破坏了屏障功能。总的来说，该研究首次表明MPP2-K315N突变可能增加对VKH疾病的遗传易感性，并为葡萄膜炎治疗提供了新的靶点。

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https://www.nature.com/articles/s41423-023-01088-9

转自：“iNature”微信公众号

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