Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）对肠道胆固醇的吸收至关重要。NPC1L1与富含胆固醇和Flotillin阳性的膜微域一起通过网格蛋白介导的内吞作用内化并运输到内吞再循环室（ERC）。当ERC胆固醇水平降低时，NPC1L1与LIMA1相互作用并移回质膜。然而，胆固醇如何离开ERC是未知的。

2023年10月13日，武汉大学宋保亮团队在Nature Communications 发表题为“Bile acids-mediated intracellular cholesterol transport promotes intestinal cholesterol absorption and NPC1L1 recycling”的研究论文，该研究发现在雄性小鼠中，细胞内胆汁酸以非胶束方式促进胆固醇转运到其他细胞器，如内质网。

当胆汁酸降低ERC中的胆固醇水平时，先前通过A1272LAL残基与富含胆固醇的膜相互作用的NPC1L1羧基端从膜上分离，暴露出用于募集LIMA1的Q1277KR基序。然后NPC1L1移回质膜。总之，该研究证明了胆汁酸的细胞内胆固醇转运功能，并解释了在胆固醇吸收过程中，NPC1L1阳性区室中的大量胆固醇是如何在肠上皮细胞中被卸载的。

胆固醇是一种重要的脂质，可调节膜特性并修饰蛋白质。胆固醇水平高是心血管疾病(CVD)和非酒精性脂肪性肝病的关键危险因素。胆固醇可以通过从头生物合成和膳食吸收获得。较高的膳食胆固醇摄入量与较高的CVD风险显著相关。

Niemann-Pick C1 like 1（NPC1L1）是一种 13 跨膜蛋白，是肠道胆固醇吸收所必需的。之前的研究表明，NPC1L1通过囊泡内吞作用吸收膳食胆固醇。胆固醇与NPC1L1的氨基结构域的结合后，诱导羧基末端与质膜（PM）解离，暴露出用于识别NUMB的内吞基序Y1306VNxxF(其中x代表任何氨基酸)。NUMB招募AP2/网格蛋白生成网格蛋白包被的囊泡并启动NPC1L1的内吞作用。同时，NPC1L1与Flotillin-1/?2组成性相互作用，形成富含胆固醇的膜微域。在这种囊泡运输方式下，NPC1L1将大量胆固醇转运到内吞循环室(ERC)， ERC是一个富含胆固醇的Rab11阳性内体，被认为是细胞内胆固醇池。

当ERC中的胆固醇水平下降时，NPC1L1通过其Q1277KR残基与LIM结构域和肌动蛋白结合蛋白1 (LIMA1)相互作用，并被LIMA1和相关的肌球蛋白Vb回收到PM。LIMA1突变导致NPC1L1在细胞内滞留并降低肠道胆固醇吸收。依折麦布通过与NPC1L1结合并抑制其内化来阻断胆固醇吸收。ERC中的胆固醇被转运到内质网（ER），其中酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶2（ACAT2）将胆固醇转化为胆固醇酯（CE），然后将其掺入乳糜微粒并分泌到淋巴中。然而，免疫组织化学染色结果显示，Rab11阳性ERC与肠小肠细胞中ACAT2阳性ER几乎没有重叠。目前尚不清楚NPC1L1吸收的ERC胆固醇如何运输到ER。

NPC1L1以胆固醇依赖性方式与膜结合（图源自Nature Communications ）

该研究发现四种特定的胆汁酸(BA) -鹅脱氧胆酸(CDCA)，脱氧胆酸(DCA)，牛磺脱氧胆酸(TDCA)和甘氨脱氧胆酸(GDCA) -可以将ERC胆固醇以亚胶束浓度(0.1 mM-1 mM)转运到ER和PM。NPC1L1阳性囊泡中的胆固醇减少使Q1277KR暴露于LIMA1，这一事件可通过胆固醇调节的NPC1L1 A1272LAL残基与囊泡膜的结合来预防，并诱导NPC1L1转位到PM。通过减少ERC胆固醇，BAs有利于NPC1L1回收到细胞表面并增加胆固醇的吸收。综上所述，这些结果表明，BAs携带ERC胆固醇并导致NPC1L1中的A1272LAL残基从ERC膜上分离，这进一步允许Q1277KR与LIMA1结合，然后NPC1L1被运输到PM。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-42179-5

转自：“iNature”微信公众号

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