肠道上皮具有显著的从损伤中恢复的能力。

2023年10月20日，东南大学陈磊及罗格斯大学Michael P. Verzi共同通讯在Cell Stem Cell（IF=24）在线发表题为“TGFB1 induces fetal reprogramming and enhances intestinal regeneration”的研究论文，该研究采用高通量测序方法、小鼠遗传学、小鼠和人类类器官相结合的方法，确定了TGFB信号在损伤后肠道再生中的作用。

在辐照(IR)诱导肠隐窝损伤后2天，TGFB1的表达激增是由损伤部位的单核/巨噬细胞介导的。巨噬细胞的耗竭或TGFB信号的遗传破坏显著损害了再生反应。肠道再生的特点是在修复过程中诱导胎儿样的转录特征。在类器官培养中，TGFB1处理是诱导胎儿样/再生状态的必要和充分条件。间充质细胞也对TGFB1有反应，并增强了再生反应。在机制上，促再生因子YAP/TEAD和SOX9在暴露于TGFB1的上皮中被激活。最后，TGFB1预处理增强了原代上皮培养物植入受损小鼠结肠的能力，这表明细胞治疗有希望。

肠上皮是由隐窝和绒毛组成的单层细胞。在稳态条件下，肠上皮显示出非常高的周转率，其中大多数上皮细胞每3至5天更换一次，这是由位于隐窝的干细胞和祖细胞增殖推动的。隐窝细胞的高增殖率使隐窝对急性炎症、化疗或放疗的损伤敏感。损伤后，干细胞通常会丢失，具有可塑性的分化上皮细胞谱系可以对组织损伤做出反应，并恢复常驻肠道干细胞(ISCs)，包括隐窝基柱状干细胞(CBCs)，这对损伤后的再生很重要。

再生肠上皮的一个显著特性是其获得胎儿样转录组。在蠕虫感染、辐照(IR)、CBCs消融或葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠损伤后，观察到胎儿样的再生状态。几乎所有类型的组织损伤的再生上皮都依赖于Hippo-YES相关蛋白(YAP)/PDZ结合基序(TAZ)信号通路的转录共激活因子的激活。转录因子SOX9和ASCL2也被证明在驱动再生反应中发挥重要作用，胎儿样/再生特征似乎被结肠癌所采用，进一步强调了这一现象的重要性。尽管人们了解肠道的细胞可塑性，但导致胎儿样再生状态和随后的再生过程的信号机制尚不清楚。

机理模式图（图源自Cell Stem Cell ）

该研究旨在揭示驱动再生反应的细胞，以及肠道组织再生能力的信号机制，希望找到肠道再生的新治疗途径。研究发现转化生长因子-β (TGFB)信号在IR后的肠道中被激活，TGFB1的主要来源是单核细胞/巨噬细胞。进一步探讨了TGFB信号与肠上皮再生的关系，以及TGFB1暴露后肠间质促进肠上皮再生的能力。作者发现TGFB1通过激活促再生转录因子YAP和SOX9在上皮中诱导胎儿样的再生状态，从而在促进肠道再生中发挥关键作用。在治疗上，TGFB1处理的类器官支持更强健的组织植入到结肠炎小鼠模型中，这表明再生反应的激活增强了细胞治疗。这些结果表明，TGFB信号的调节可以增强人肠道的再生策略或细胞治疗。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(23)00362-4

转自：“iNature”微信公众号

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