肿瘤负担被认为是一种常见的慢性应激源，可引起广泛的焦虑。有证据表明，癌症引起的焦虑可以促进肿瘤进展，但潜在的神经机制尚不清楚。

2023年10月17日，陆军军医大学吴广延及张毅共同通讯在Journal of Clinical Investigation 在线发表题为“A brain-tumor neural circuit controls breast cancer progression in mice”的研究论文，该研究发现乳腺癌小鼠模型表现出明显的焦虑样行为，中央内侧杏仁核(CeM)的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元被激活。此外，在肿瘤中检测到了新形成的交感神经，这建立了与大脑连接的多突触。药物遗传或光遗传抑制CeMCRH神经元和CeMCRH 37→LPGi回路可显著缓解焦虑样行为，减缓肿瘤生长。相反，人工激活CeMCRH神经元和CeMCRH→LPGi回路会增加焦虑和肿瘤生长。

重要的是，阿普唑仑，一种抗焦虑药物，被发现是一种很有希望延缓肿瘤进展的干预手段。此外，作者发现操纵CeMCRH→LPGi回路直接调节肿瘤内交感神经和外周神经源性去甲肾上腺素的活性，从而通过调节抗肿瘤免疫影响肿瘤进展。总之，这些发现揭示了脑肿瘤神经回路对乳腺癌进展的影响，并为乳腺癌的治疗提供了新的见解。

肿瘤负担被认为是一种慢性应激源，可引起广泛的焦虑。越来越多的证据表明，癌症引起的焦虑可以加速肿瘤的进展。临床数据表明，心理治疗和药物治疗可以通过减少焦虑来减缓癌症的进展。然而，焦虑背后的脑神经活动如何促进肿瘤进展仍不清楚。

神经系统广泛分布于全身，通过受大脑控制的周围神经调节各器官的发育和维持体内平衡。越来越多的证据表明，神经系统在癌症中起重要作用。脑癌细胞之间的神经元突触通讯可以通过神经递质和电压调节机制调节恶性胶质瘤的生长。越来越多的证据表明，周围神经与肿瘤之间也存在直接联系。例如，一项研究表明，胃的手术或药物去神经支配可以显著减少肿瘤进展。交感神经系统是应激促进肿瘤生长的重要途径。

值得注意的是，在小鼠模型中，肿瘤特异性交感神经断神经抑制前列腺癌和乳腺癌的进展。神经肿瘤串扰可以直接发生，也可以通过神经系统控制肿瘤微环境中的其他细胞类型，如免疫细胞和基质细胞。交感神经系统神经递质去甲肾上腺素(NE)可激活肿瘤细胞或肿瘤微环境中其他细胞的α-和β-肾上腺素能受体。众所周知，焦虑可以影响交感神经系统的活动，而焦虑背后的脑神经活动如何控制肿瘤进展尚不清楚。

机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）

杏仁核和相连的大脑区域的神经回路被认为对焦虑处理至关重要。癌症患者表现出较高的焦虑障碍发生率，其特点是杏仁核过度活跃。CeM是杏仁核的主要输出核，整合皮层和杏仁核内传入，并通过向包括LPGi在内的脑干核投射来调节焦虑。此外，CeMCRH神经元协调焦虑的生理和行为反应。先前的研究表明，LPGiCA神经元支配交感肾上腺神经节前神经元，并参与调节对各种应激源的自主神经反应。

该研究将rAAV2/2-CRH-Cre和rAAV2/9-EF1α-Flex-taCasp3注射到CeM中，消融CRH神经元，并采用光遗传学和化学遗传学的方法特异性激活或抑制CeMCRH神经元，以研究其在癌症诱导的焦虑和肿瘤进展中的作用。通过移植(4T1)乳腺癌模型证明，消融或抑制CeMCRH神经元和CeMCRH→LPGi回路可显著降低焦虑样行为和肿瘤生长。这种操作导致肿瘤内交感神经活性显著降低，肿瘤中局部NE水平降低就是证明。同样，CeMCRH神经元的激活或它们对LPGi的投射显著促进了焦虑样行为和肿瘤进展。发现阿普唑仑通过抑制CeMCRH和LPGiCA神经元来减缓肿瘤进展。外周神经来源的NE通过免疫系统功能介导从而影响肿瘤进展。上述结果在自发的MMTV-PyMT乳腺癌小鼠模型中得到了一致的验证。因此，该研究揭示了脑肿瘤神经回路与乳腺癌进展有关。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/167725

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！