细胞因子风暴在各种炎症性疾病的发展中至关重要，包括败血症和自身免疫性疾病。

2023年10月27日，深圳大学徐大模、黄啸谷(Huang Shau-Ku)、复旦大学周玉峰及中国医学科学院/北京协和医学院秦川共同通讯在Cellular & Molecular Immunology（IF=24）在线发表题为“The nuclear cytokine IL-37a controls lethal cytokine storms primarily via IL-1R8-independent transcriptional upregulation of PPARγ”的研究论文，该研究首次鉴定出IL-37a为核细胞因子，主要通过独立于IL-1R8的PPARγ转录上调来控制致命的细胞因子风暴。与IL-37b相比，IL-37a在Toll样受体诱导的细胞因子高分泌和致死性内毒素休克中表现出更强的保护作用。

IL-37a全长(FL)形式及其N端片段经弹性蛋白酶处理后，可通过独特的核定位序列(NLS)/输入核转运途径转运到细胞核中。这些形式通过转录上调核受体过氧化物酶体增殖激活受体(PPARγ)来发挥其独立于IL-1R8受体的调节作用。该过程涉及H3K4甲基转移酶复合物WDR5/MLL4/C/EBPβ和H3K4me1/2募集到Pparg的增强子/启动子上。核IL-37a -PPARγ轴的受体独立调控途径和分泌IL-37a的受体依赖信号传导维持体内平衡，是包括脓毒症在内的各种炎症性疾病的潜在治疗靶点。

细胞因子风暴或细胞因子释放综合征是多种炎症、自身免疫性疾病和感染性疾病中常见的致病综合征，包括冠状病毒病2019 (COVID-19)和感染性休克。该综合征的特征是促炎细胞因子如白细胞介素(IL)-1α、IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α的过量产生，导致全身炎症、器官衰竭和潜在死亡。细胞因子风暴的有效临床管理提出了重大挑战。来自人类免疫调节系统的见解可以帮助识别安全有效的免疫调节剂和信号分子，用于治疗细胞因子风暴和炎症性疾病。

IL-37是最近发现的一种仅在人体内表达的调节细胞因子。它由5种同工异构体(IL-37a-e)组成。IL-37亚型存在于多种组织中，包括脾脏、肺、膀胱和免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞和T细胞。尽管有这些发现，IL-37亚型的具体表达模式和调控机制，特别是在疾病背景下，仍然知之甚少。

IL-37异构体最初是作为全长(FL) (pro)蛋白合成的，可以进行裂解，从而产生成熟形式和短N端肽。除IL-37a外，所有同工异构体都具有由共同外显子1编码的caspase-1切割位点。然而，IL-37a具有由外显子3编码的潜在弹性蛋白酶切割位点。外显子3还编码一个假定的核定位序列(NLS)，该序列跨越IL-37a N端残基5至21。这种NLS促进了包括IL-1α在内的多种蛋白质的核输入。蛋白质通过NLS在核膜上的转运是由进口蛋白α和进口蛋白β组成的进口蛋白受体复合物介导的。外显子4-6编码IL-1样结构域，该结构域由12条β链组成，对受体结合和细胞因子活性至关重要。IL-37a、b和d拥有全部12条β-链，被认为具有细胞因子生物活性，而IL-37c和IL-37e缺乏前3条β-链。

核因子和细胞因子IL-37a介导的IL- 1R8依赖性和非依赖性途径示意图（图源自Cellular & Molecular Immunology ）

目前只对IL-37b的功能进行了详细的研究。IL-37b对先天和适应性免疫细胞发挥免疫抑制作用，控制炎症性疾病的发展。与IL-1和IL-18不同，IL-37b的前体和成熟形式都具有生物活性。有证据表明，IL-37b和IL-37d通过由IL-18Ra和IL-1R8组成的受体复合物在体内减轻炎症性疾病，包括内毒素血症。成熟IL-37b而非FL IL-37b可以通过Smad3转运到细胞核中，但核IL-37b是否可以通过不依赖受体的机制控制炎症反应尚不清楚。IL-37基因在小鼠中进化缺失，但其受体IL-1R8和IL-18Ra存在，并能对人IL-37产生应答，这为研究人IL-37在体内的功能提供了独特的模型。

其他IL-37亚型，特别是IL-37a，在正常生理条件和疾病状态下的生物学和功能仍然知之甚少。此外，IL-37b是否在免疫反应和疾病过程中占主导地位尚不清楚。该研究提出了新的发现，表明人类IL-37a在生物学特性、核定位和免疫调节活性方面与IL-37b具有不同的特征。值得注意的是，IL37a是细胞核内独特的转录调节因子，这表明它主要作为核因子和细胞因子。IL-37a通过分泌、自分泌和旁分泌机制，有效限制致死性细胞因子风暴和内毒素休克的发生。该研究揭示了IL-37a在免疫调节中的关键作用，并提示其潜在的治疗应用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41423-023-01091-0

转自：“iNature”微信公众号

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