导读

限制时间饮食（Time-restricted feeding, TRF），即将进食时间限制在特定时间段内，是近年来较受关注的一种饮食模式。在多种模式生物以及人类中的研究中均发现，限制时间饮食是一种延缓衰老并促进长寿的干预策略，对代谢健康也有许多好处。

肠道菌群在许多生理过程中起着至关重要的作用，如消化、营养吸收、维生素合成、免疫系统发育等。目前，大多数肠道菌群的研究集中在大肠或粪便。然而，肠道的其他区域在宿主代谢稳态中同样发挥着十分重要的作用。特别是回肠，肠促胰岛素和胆汁酸信号的中枢，有着强大的消化和吸收功能，其菌群组成也是独特的，但很少有研究强调回肠微生物群的重要性及其对宿主代谢健康的影响。

2022 年 7 月 5 日，来自加利福尼亚大学等单位的科学家在 Cell Reports 发表了题为 Diet and feeding pattern modulate diurnal dynamics of the ileal microbiome and transcriptome 的研究长文，该团队系统分析了在正常饮食、高脂饮食、限制时间的高脂饮食条件下回肠菌群的组成和转录组的动态改变，以确定高脂饮食和进食时间对回肠菌群种类及昼夜节律的影响。

研究发现，回肠微生物组成和转录组具有动态节律，而高脂饮食会极大地干扰这种昼夜节律振荡。限制时间饮食部分恢复了回肠微生物组和转录组的昼夜节律，增加 GLP-1 的释放，并改变回肠胆汁酸池和法尼酯 X 受体（Farnesoid X Receptor, FXR）信号。这些发现为限制时间饮食发挥代谢益处提供了理论支持。

主要研究内容

HFD 和 TRF 对回肠微生物组成和昼夜节律的影响

为了研究高脂饮食（HFD）和限制时间饮食（TRF）对宿主回肠循环活动的影响，他们将小鼠分为三组：限时高脂饮食组（FT）、自由高脂饮食组（FA）和正常饮食组（NA）。喂养 8 周后，研究人员在 24 小时内每 4 h 收集全回肠样本，以研究肠腔和粘附细菌的日间动态。尽管摄入的食物热量相同，TRF 仍能改善与高脂饮食诱导的体重和血糖水平。

经过对宿主样本进行 16S 扩增子测序，发现回肠菌群的组成可因饲喂方式不同而不同，高脂饮食可显著降低回肠菌群的 a-多样性和 β-多样性。限时高脂饮食组和自由高脂饮食组小鼠的微生物组组成差异较小，且饮食对微生物组组成的影响比喂养方式更大。

因为微生物昼夜节律和代谢节律的维持与 TRF 对代谢功能的益处有关，他们接下来研究了不同饲喂条件下回肠菌群的昼夜节律。与 NA 小鼠相比，FA 小鼠中保持节律震荡的微生物丰富度不到 NA 小鼠的一半。而同样高脂饮食但限制进食时间的小鼠则表现出了与对照组小鼠类似水平的周期性波动。

为了表征回肠微生物群的周期性振荡，并确定它们在宿主代谢中的重要性，他们研究了回肠微生物群在不同饲喂和取食条件下随时间变化的相对丰度，发现饮食方式会在 24 小时内影响细菌类群的组成和丰度的波动。

其中，厚壁菌门在所有条件下都是优势门，而在属水平上，乳酸菌在所有实验组中均被发现，但只有在高脂喂养条件下小鼠活动时期（黑暗期）的乳酸菌丰度大大降低。另外，在黑暗期开始时，正常饮食组和限时高脂饮食组小鼠的葡萄球菌中均出现一个急速上升，而自由高脂饮食组小鼠则没有这个上升趋势。

宿主节律基因影响回肠菌群组成和昼夜节律

为了测试生物钟相关基因对菌群动力学是否重要，研究人员使用了 Cry1;Cry2 双敲除小鼠（CDKO）。由于 HFD 会破坏昼夜节律基因的表达，他们使用正常饮食组的小鼠模型（NA）进行肠道菌群的日间动态研究。结果发现，CDKO-NA 小鼠的进食模式被打乱，而且回肠中的微生物节律完全消失。这些结果表明，宿主分子生物钟与菌群回肠动力学有关，干扰宿主生物钟可能通过干扰进食模式扰乱回肠菌群的昼夜节律。

TRF 维持回肠转录组的昼夜节律

随后，回肠转录组测序分析结果表明，高脂饮食同样扰乱了小鼠的节律，而值得注意的是，限时高脂饮食组小鼠中部分维持了这些转录本的特征。

基于正常饮食组和限时高脂饮食组小鼠之间共同基因的富集分析表明其与磷脂代谢、自噬和昼夜节律相关。对高脂饮食组和限时高脂饮食组中的差异基因进行分析，发现高脂饲养条件下高表达的基因主要是由参与消化、代谢和防御反应的基因组成。比如，参与对细菌免疫反应的基因在自由高脂饮食组的表达水平下降，而限时高脂饮食组则维持高表达水平抵御能力，这显示了摄食模式如何对宿主回肠基因表达产生深远影响。同在 HFD 条件下，高脂饮食组和限时高脂饮食组的回肠转录组在整个昼夜节律中表现出不同的模式。

这些结果表明，通过限制高脂饮食的饮食时间诱导的转录变化与仅通过饮食改变观察到的现象有本质区别。

TRF 改变了 GLP-1 和胆汁酸信号转导

研究发现，TRF 可以改善 HFD 小鼠的胰岛素敏感性和肥胖。因此，研究人员接着探索了时间限制饮食这种喂养模式如何在保持回肠菌群节律的情况下影响肠道代谢信号通路，并重点关注了与 GLP-1（一种主要的血糖调节回肠激素）和成纤维细胞生长因子 15（Fgf-15）相关的通路。

他们发现，GLP-1 和胆汁酸信号通路在高脂饮食下被破坏，但可在 TRF 饮食模式下逆转。在自由高脂饮食时，Gcg 和 Dpp4 失去昼夜节律，并且表达水平下降。然而，TRF 维持了两者的昼夜动态，并导致参与 GLP-1 信号转导的额外转运蛋白的基因表达发生变化。此外，胆汁酸池、转运、再吸收和信号传导也在自由高脂饮食组中受到损伤，但仍可由 TRF 逆转。

结语

该研究通过探究不同的饮食模式下回肠菌群组成及昼夜节律，揭示了高脂饮食对回肠微生物组成和昼夜节律振荡的破坏，而限时饮食可维持回肠菌群的昼夜节律，通过调节肠道时钟来缓解高脂饮食带来的不良影响。此外，该研究还确定了一些潜在的功能途径，如增加 GLP-1 的释放，并改变回肠胆汁酸池和法尼酯 X 受体（Farnesoid X Receptor, FXR）信号，可用于解释 TRF 带来的一些代谢益处。

汉堡、薯条、甜品，这些我们常吃的「美食」，却往往含有不少的脂肪。高脂饮食的危害不胜枚举，小到影响体态，大到与多种健康问题息息相关。这篇文章正是又一次向我们揭示了高脂饮食的危害——破坏回肠微生物种类及昼夜节律，并引起肥胖和代谢问题。

限时饮食作为一种减肥、抗衰老方式，近年在大众中传播开来。随着科学研究的探索，限时饮食的许多健康益处被发现，其背后的作用机制也在被逐渐揭开。该研究结果表明，将进食时间控制在 8 小时内，可维持高脂饮食下回肠菌群的昼夜节律，并缓解高脂饮食带来的不良影响。

大半夜还在吃着泡面、汉堡的朋友们，你们听到肠道菌群的呼喊了吗？

参考文献：

1. Dantas Machado et al., Diet and feeding pattern modulate diurnal dynamics of the ileal microbiome and transcriptome, Cell Reports (2022).

2. Choi, H., Rao, M.C., and Chang, E.B. (2021). Gut microbiota as a transducer of dietary cues to regulate host circadian rhythms and metabolism. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 18, 679–689.

3. Manella, G., et al. (2021). The liver-clock coordinates rhythmicity of peripheral tissues in response to feeding. Nat. Metab. 3, 829–842.

转自：丁香学术

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