背景

中枢神经系统 (CNS)的自身免疫性疾病，如多发性硬化 (MS)、视神经脊髓炎 (NMO)和神经频谱紊乱 (NMOSD)，以慢性进行性神经炎症、脱髓鞘和神经变性为特征。这些疾病在发病率和临床特征上表现出强烈的女性倾向。女性患者发病率高、发病早、复发频繁，而男性患者发病率低、症状重、预后差，尽管他们在临床症状和病理表现更多样。这种性别介导的中枢神经系统免疫反应差异的潜在机制尚不完全清楚。

简介

2023年11月15日，来自中国科学院的Hai-rong Peng及其团队在Immunity (IF: 32.4)杂志上发表名为Intestinal epithelial dopamine receptor signaling drives sex-specific disease exacerbation in a mouse model of multiple sclerosis的研究[1]。

研究亮点

1、在雌性小鼠中，肠上皮细胞 (IECs)中的多巴胺信号通过DRD2调节实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE)疾病的严重程度。

2、肠道PEA可促进雌性小鼠对EAE的易感性。

3、PEA可触发IECs释放多巴胺D2受体 (DRD2)介导的溶菌酶，从而增加EAE的严重程度。

4、共生衍生代谢物N2-乙酰-L-赖氨酸 (NAL)抑制雌性小鼠EAE期间的神经炎症。

主要结果

肠道代谢物PEA通过IEC DRD2调节EAE的发病

接下来，我们研究了肠腔中的上游信号是否通过IEC DRD2调控IEC活性。由于其D2样受体激动剂的作用，我们假设肠道衍生的代谢物苯乙胺 (PEA)可能在EAE期间的微生物-宿主交流中发挥作用。为了探索这种可能性，我们使用液相色谱-串联质谱法测定了复发缓解型MS (RRMS)患者粪便中的PEA浓度。我们发现，与健康对照 (HCs)相比，RRMS患者的PEA浓度较高，并且健康女性的粪便中PEA浓度高于健康男性 (图2A)。此外，与健康女性相比，女性RRMS患者的粪便中PEA浓度增加更大 (图2B)，这表明肠道PEA与女性偏倚的MS性别差异有关。在初始条件下，在小鼠的粪便中也观察到类似的差异。在各种条件下，不同性别间的fecalPEA含量无差异。

图2. PEA暴露以性别依赖的方式加重EAE的严重程度

NAL可抑制EAE雌性小鼠的炎症反应

为了表征由改变的微生物群引起的宿主代谢变化，以及鉴定与EAE中枢神经系统病理改善相关的肠道代谢物，我们对脊髓组织进行了非靶向代谢物分析。我们的分析显示，与雄性基因型相比，雌性基因型之间有更多的差异代谢物 (图6A, 6B)，表明IECs中选择性Drd2缺乏优先影响EAE期间雌性小鼠的CNS先天免疫。在Drd2Vil1小鼠中，我们观察到脊髓组织中2-氧代己二酸、(5- l-谷氨酰)- l-谷氨酸增加，而NAL、17α-羟基孕烯醇酮和O-乙酰肉毒碱减少。对差异代谢物的转录组谱进行联合通路分析显示，雌性Drd2Vil1小鼠和同窝对照小鼠之间脊髓中最受影响的信号通路与免疫反应相关。这些数据表明，在EAE期间，一种独特的代谢组调节雌性Drd2Vil1小鼠的CNS先天免疫。

图6. NAL可优先缓解雌性小鼠的EAE症状

小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细胞，在MS和EAE的发病机制中起着至关重要的作用。考虑到EAE期间不同代谢物可以调节中枢神经系统的先天免疫反应，我们怀疑某些肠道产生的代谢物调节小胶质细胞的活性，导致EAE自身免疫性神经炎症的改善。为了鉴定这些代谢物，我们使用小胶质细胞系BV2细胞，从脊髓组织的47种代谢物中筛选了18种市售代谢物，以抑制脂多糖(LPS)诱导的炎症反应。在测试的代谢物中，NAL在体外和体内对炎症反应均表现出强烈的抑制作用，而其他代谢物则无此作用 (图6C，6D)。

我们接下来评估了EAE期间NAL对灭活小胶质细胞基因表达的影响。在疾病的高峰期 (第17天)，使用磁激活细胞分选 (MACS)从NAL处理的WT小鼠的脊髓中分离CD11b+细胞，随后进行RNA-seq分析。对NAL治疗的EAE小鼠中表达减少的基因进行GO分析表明，转录组变化减少主要与吞噬作用和细胞因子介导的信号通路相关 (图7A，7B)。这些发现表明，NAL可能通过减少CD11b+细胞活化来限制EAE的严重程度。

图7. NAL通过抑制鞘脂代谢抑制EAE小胶质细胞活化

结论及展望

综上所述，本研究确定了PEA-IEC DRD2-lysozymeaxis影响MS/EAE性别偏倚，因此为理解微生物-肠-脑相互作用如何调节CNS自身免疫性疾病提供了分子和细胞基础。对NAL在抑制小胶质细胞活化方面的进一步鉴定为对抗小胶质细胞介导的神经炎症提供了潜在的治疗机会。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1074761323004569?via%3Dihub

参考文献

1.Peng Hai-Rong,Qiu Jia-Qian,Zhou Qin-Ming et al. Intestinal epithelial dopamine receptor signaling drives sex-specific disease exacerbation in a mouse model of multiple sclerosis.[J] .Immunity, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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