背景

肿瘤微环境 (TME)是由恶性和非恶性细胞、间质、血管和免疫细胞组成的复杂生态系统，共同构成了一个复杂的资源获取和资源交换网络。与更大的生态系统类似，肿瘤中所有细胞成分的行为适应和生存取决于资源的可用性。因此，碳燃料源和代谢中间体进入肿瘤内部和内部的流动和交换不仅对恶性细胞的生长、增殖和生存至关重要，而且还支持基质修饰的癌症相关成纤维细胞 (CAFs)和肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs)等促进肿瘤的免疫细胞。肿瘤驻留细胞之间的代谢相互作用也导致肿瘤生态系统中生物和非生物因素的局部变化，进一步影响恶性细胞的生长和克隆进化 (图1)。由于生物物理限制和血管化减少，TME中有限的营养可用性需要恶性细胞和肿瘤常驻细胞的代谢适应性。为了应对恶性组织的出现，癌症反应性T细胞在肿瘤中聚集。在肿瘤的生态系统中，T细胞暴露于主要具有免疫抑制作用的代谢改变，这降低了T细胞的疗效。许多肿瘤的TME可促进T细胞代谢障碍，改变分化轨迹，减弱细胞毒性，促进细胞耗竭。

简介

2023年11月27日，来自瑞士巴塞尔大学的Glenn R. Bantug和Christoph Hess在Nat Immunol (IF: 30.5)杂志上发表名为The immunometabolic ecosystem in cancer的研究[1]。

主要结果

肿瘤细胞的线粒体代谢

癌细胞代谢的关键特征在线粒体处相交，使这种细胞器成为有吸引力的治疗靶点。除了支持细胞生物能学外，线粒体是以下方面的核心：核酸合成；氨基酸代谢；脂肪酸的合成与氧化；磷脂代谢；氧化还原稳态，以及具有信号传导特性或用于翻译后修饰的代谢中间产物的产生。

丙酮酸是一种主要的葡萄糖代谢物，位于糖酵解和线粒体呼吸的交界处。丙酮酸或者被细胞质酶乳酸脱氢酶A (LDHA)转化为乳酸以维持NAD+ /NADH氧化还原平衡，或者被线粒体酶PDH转化为乙酰辅酶A (图2)。虽然癌细胞中丙酮酸的线粒体利用是复杂的，但体内示踪研究表明，相对于未受影响的组织，恶性细胞中葡萄糖衍生的三羧酸( TCA)循环代谢物通过PDH的整体掺入更高。值得注意的是，PDH活性对于KRAS驱动的肺肿瘤的形成是必不可少的，这也依赖于丙酮酸羧化酶 (PC)。PC从丙酮酸生成的草酰乙酸 (OAA)是补充TCA循环中间产物 (回补)的重要碳源。基于13C6-葡萄糖分析，PC活性在患有早期肺癌的个体的恶性组织中增加。丙酮酸也在线粒体中由苹果酸酶2 (ME2)和谷丙转氨酶2 (GPT2)可逆合成。因此，丙酮酸通过几种代谢输入进入TCA循环，或者在细胞质中转化为乳酸，强调了恶性细胞中丙酮酸代谢的重要性和可塑性 (图2)。体内示踪显示，位于高灌注肿瘤区的恶性细胞吸收乳酸，然后转化为丙酮酸并在线粒体中氧化 (图1和2)。因此，具有较高O2丰度的肿瘤区域中的恶性细胞似乎使用乳酸来为线粒体功能提供燃料，这使得低灌注区域中的肿瘤细胞能够使用葡萄糖。来自癌细胞的乳酸通过单羧酸转运蛋白 (MCT) 4输出，也被构成肿瘤生态系统的各种非恶性细胞利用，如下所述。

线粒体靶向疗法

PDAC病灶中的CAFs分泌的细胞因子、代谢物和ECM成分可促进或抑制肿瘤生长 (图3)。CAFs分泌的ECM有助于PDAC的高度促结缔组织增生性，这导致组织僵硬和血管稀疏。PDAC组织血管密度低，导致营养物质灌注不良，药物渗透受限。来自CAFs的基质因子能够支持PDAC细胞的生长，并增加恶性细胞的糖酵解和三羧酸循环活性。CAFs是高度糖酵解的细胞，通过MCT4分泌葡萄糖衍生的乳酸和丙酮酸。此外，MCT4在CAFs中的表达促进体内PDAC肿瘤的生长，这表明MCT4依赖的乳酸和丙酮酸输出是基质细胞和转化细胞之间的重要代谢交换。来自胰腺星状细胞 (一种肌成纤维细胞样CAF群体)的丙酮酸为PDAC细胞提供了电子受体，而电子受体对维持肿瘤氧化还原状态至关重要。此外，CAFs产生的柠檬酸、丙氨酸、胶原衍生的脯氨酸和透明质酸支持PDAC在体内的生长和转移。值得注意的是，PDAC细胞可以相互支持胰腺CAFs的活化和分化。PDAC细胞来源的乳酸可促进间充质干细胞 (MSC)向CAFs分化。MSCs可将乳酸转化为α-KG，且MSCs中α-KG丰度的增加与5-羟甲基胞嘧啶的升高、表观遗传重构和向CAFs分化有关。此外，胰腺CAFs中依赖pc的丙酮酸代谢是驱动胶原生成的三羧酸循环的重要间变性输入。这种胰腺肿瘤细胞与CAFs之间的双向代谢交流促进了肿瘤的发生。由于很少有研究探讨PDH在CAFs中的作用，因此CPI-613对胰腺癌CAFs功能和代谢表型的影响仍有待解决。然而，用CPI-613抑制PDH活性足以诱导αSMA和前I型胶原的表达和肾成纤维细胞的激活，这可以在胰腺成纤维细胞中引起类似的反应 (图3)。

结论及展望

癌症医学中的代谢干预具有挑战性。恶性肿瘤细胞和肿瘤驻留细胞在空间和时间上动态合作，共同构建一个有弹性和免疫抑制的生态系统。我们需要破译支撑这一复杂的致瘤网络的分子和细胞原理，从而定义非冗余或可选择性靶向的代谢脆弱性。伴随着相关组织水平的深度、纵向细胞和分子代谢特征的小型干预试验可能是产生这种洞察力的关键。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41590-023-01675-y

参考文献

1. Bantug Glenn R,Hess Christoph,The immunometabolic ecosystem in cancer.[J] .Nat Immunol, 2023, 24: 2008-2020.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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