论文ID

题目：Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年11月1日

通讯作者单位：斯坦福大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06678-1

主要内容：

癌细胞和神经元之间的突触连接可以促进肿瘤生长。对脑肿瘤的分析揭示了癌细胞如何增强突触与神经元的强度以促进肿瘤存活。

癌症通常是由正常细胞机制的失调引起的，因为肿瘤细胞可以选择这些过程来增加自身的存活率、增殖性和侵袭性。人们已经付出了巨大的努力来开发针对这些过程的疗法，目的是减缓肿瘤细胞的生长，减少它们的增殖或杀死它们。然而，这种方法尚未成功靶向许多癌症，尤其是脑癌，这表明其他因素也参与了介导癌症进展。作者揭示脑癌利用了一种意想不到的细胞过程。

似乎增加肿瘤细胞存活率和侵袭性的一种机制是它们与周围细胞环境的交流。这些相互作用在决定癌症进展和预后方面起着核心作用，因此可能是一个强大的治疗靶点。Taylor及其同事表明，称为神经胶质瘤和胶质母细胞瘤的脑肿瘤可以劫持通常与称为突触的神经元连接相关的机制（图1）。

肿瘤利用了一种称为突触适应性神经元可塑性的过程，其中神经元之间的连接强度可以随着刺激而增加或减少。突触强度的这些变化通常发生在兴奋性突触处，神经递质谷氨酸在兴奋性突触处释放。突触强度的适应性增加被认为是信息编码、存储和检索的介导，从而形成记忆和学习行为的基础。通过靶向被脑癌劫持的可塑性机制，Taylor等人能够减缓肿瘤生长并提高神经胶质瘤和胶质母细胞瘤类型动物模型的存活率，这些动物模型对许多其他治疗策略都有抵抗力。

胶质瘤和胶质母细胞瘤是起源于中枢神经系统中称为神经胶质细胞的非神经元细胞的肿瘤，神经胶质细胞是大脑和突触功能的关键调节因子。这些类型的脑癌临床预后较差。特别是小儿胶质母细胞瘤，是一种罕见但具有侵袭性的脑肿瘤中位生存时间为 12-15 个月，5 年生存率低于 20%，结果远低于大多数小儿脑肿瘤。神经胶质瘤和胶质母细胞瘤周围的神经元与肿瘤细胞形成兴奋性突触。

与成人胶质母细胞瘤不同，大多数小儿胶质母细胞瘤在大脑中表达高水平的酶，称为TRKB，该酶起着受体的作用。TRK受体（TRKB和另一种酶TRKC）被一种叫做BDNF的蛋白质激活，TRK受体和BDNF之间的这种信号传导调节神经元的生长、存活和可塑性。在神经元可塑性过程中，BDNF 激活 TRKB 通过触发谷氨酸受体 AMPAR 募集到突触处的细胞表面来增加突触强度。

从1980年代到2000年代，突触可塑性的分子和细胞机制是深入研究的焦点，这项工作导致了对神经元突触变化如何介导的详细理解。开发了可视化和调节突触强度变化的技术和工艺，并阐明了负责的分子途径。然而，这些见解是否具有治疗效用仍不清楚。Taylor 等人。现在，在这项研究的基础上，揭示脑肿瘤劫持突触可塑性机制以促进自身生长和存活的方式。

突触AMPAR介导正离子穿过细胞膜进入，这一过程称为去极化。神经元和神经胶质瘤细胞之间的突触连接使用一种可以使钙进入细胞的 AMPAR。这种受体存在于神经元之间的一些正常突触中，它们可以诱导可塑性。胶质瘤-神经元突触处钙渗透性AMPAR的存在可以使活动依赖性变化成为可能。值得注意的是，Taylor及其同事发现，前面描述的其中之一 神经元可塑性机制 — TRKB 依赖性增加 AMPAR 对突触的定位，从而加强突触连接并增强神经元活性 — 似乎是胶质瘤细胞活力的有效调节因子。

许多机制可以增加突触可塑性，包括钙在突触区域（称为突触后末梢（接收神经递质的突触一侧）的快速流入，以及突触后 TRKB 的激活。在小儿神经胶质瘤和胶质母细胞瘤中观察到的高水平TRKB，以及神经元和癌细胞之间突触的存在，向Taylor及其同事表明，TRKB信号可能在肿瘤中的这些异常突触中发挥作用。为了验证这一理论，并确定破坏BDNF-TRKB信号传导是否具有治疗潜力，作者使用了几种模型系统，以及抑制TRK酶功能的药物。

Taylor等人应用了一种称为光遗传学的技术来人工刺激移植了人类神经胶质瘤细胞的小鼠大脑中的神经元，并发现这显着提高了肿瘤的生长速度并缩短了生存时间。然而，当作者使用Bdnf突变小鼠模型时，其中活性诱导的BDNF表达减弱，他们发现神经元刺激对肿瘤进展的影响显着降低。因此，BDNF增强了用人类细胞移植的小鼠和体外生长的癌症患者体外生长的细胞中胶质瘤的增殖。与移植了表达野生型基因的人类细胞的小鼠相比，基因工程从神经胶质瘤患者的细胞中去除了编码人类TRKB的基因，减缓了肿瘤进展，并提高了移植了这些细胞的小鼠的存活率。用pan-TRK抑制剂治疗提高了移植人神经胶质瘤细胞的小鼠的存活率，但在缺乏TRKB的工程神经胶质瘤细胞的小鼠中没有观察到这种效果。这些数据表明，TRKB信号可以调节胶质瘤肿瘤的进展。

神经胶质瘤包含几个细胞亚群，这些亚群根据它们与神经系统中正常细胞类型的相似性而命名。这些包括星形胶质细胞样细胞，类似于星形胶质细胞（支持神经元功能的神经胶质细胞）;少突胶质细胞样肿瘤细胞，类似于少突胶质细胞（包裹在神经元轴突突起周围的细胞）;和少突胶质细胞前体样细胞。使用来自人类肿瘤的单细胞RNA测序数据，作者研究了TRKB表达与神经胶质瘤细胞类型之间的关系。在星形胶质细胞样细胞中，TRKB的表达与与微管相关的蛋白质的表达有关，微管是称为细胞骨架的细胞结构的一部分的组成部分。相比之下，在少突胶质细胞样或少突胶质细胞前体样细胞中，TRKB的表达与突触基因的表达有关，特别是与突触前和突触后功能相关的基因。

Taylor 等人。报告说，神经元活动不仅直接刺激神经胶质瘤的生长，而且还加强了神经元与神经胶质瘤细胞之间的相互作用。在以往工作的基础上再接再厉，作者发现，某些与突触相互作用相关的基因（例如，编码突触粘附因子的基因）的表达可能会促进突触接触的形成，而BDNF?TRKB信号通过与突触可塑性相关的机制来增强突触强度。许多不同类型的癌症与周围组织产生突触样接触，这表明Taylor等人描述的机制可能与理解肿瘤进展具有更广泛的相关性。

与大脑中公认的机制一致，Taylor及其同事发现，用BDNF处理移植的胶质瘤细胞可促进AMPAR向细胞膜的运输（图1）。BDNF对小儿肿瘤细胞基因表达的影响是适度的，这表明BDNF在这些细胞中的主要作用是在蛋白质水平而不是基因水平上。为了确定 AMPAR 和神经胶质瘤-神经元突触的 BDNF 依赖性调节是否使用与神经元可塑性相同的机制，作者采用了多种方法（电生理学、电子显微镜、免疫染色和光遗传学）。这些数据表明，胶质瘤突触的突触后调节使用与这些类似的机制介导适应性突触可塑性。

靶向这种适应不良的可塑性可能为治疗神经胶质瘤提供一种新方法。Taylor 等人。研究表明，泛TRK抑制剂，如恩曲替尼或拉罗替尼，已经被批准用于治疗其他恶性肿瘤，也可用于通过靶向TRKB依赖性突触可塑性来降低小儿神经胶质瘤的存活率和侵袭性。

在神经系统中，神经元活动和神经元生长因子是生存的关键决定因素;然而，神经元活动的增加会加速肿瘤进展。Taylor等人表明，肿瘤细胞的存活和恶性肿瘤是由这些细胞劫持神经机制的能力而增强的，这些神经机制增加了突触强度，甚至可能增加了突触数量。

这些数据是越来越多的证据表明突触功能障碍在许多脑部疾病中起着核心作用的一部分。因此，神经性疼痛、精神分裂症、自闭症谱系障碍、运动神经元疾病（肌萎缩侧索硬化症）、阿尔茨海默病和现在的癌症等多种疾病都与突触功能障碍有关。未来的工作可以研究与突触功能障碍（突触病）相关的疾病，如脑癌，是否可以通过阻断突触可塑性来治疗。与广谱治疗方法相比，这种策略对大脑功能的不利影响可能更小，并且可能对肿瘤进展产生更有针对性的影响。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06678-1

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！