女性分娩的及时开始是怀孕成功的关键决定因素。母体蜕膜的高度异质性已被越来越多的人认识到是决定产程时机的重要因素。尽管细胞类型在分娩中起着特定的作用，但子宫上皮在蜕膜中的作用仍然知之甚少。

2023年11月14日，厦门大学邓文波、吕忠显、王海滨共同通讯在Nature Communications 发表题为“Deciphering a critical role of uterine epithelial SHP2 in parturition initiation at single cell resolution”的研究论文，该研究通过COX1和COX2衍生的PGF2α，揭示了上皮细胞SHP2在分娩启动中的关键作用，而上皮细胞SHP2敲除导致了分娩启动延迟，难产和胎儿死亡。

该研究还发现在接近分娩时的蜕膜中有不同类型的上皮细胞，并伴有通过增殖而产生的深层上皮重建。同时，上皮细胞通过与基质细胞和巨噬细胞沟通来维持微环境。子宫上皮微环境是由子宫基质细胞的上皮细胞、基质细胞和巨噬细胞之间的密切相互作用维持的。简而言之，这项研究揭示了上皮在分娩准备中的一个之前未被认识的作用，并为预防早产提供了线索。

分娩的开始需要母体蜕膜成熟、子宫收缩、宫颈扩张和绒毛膜羊膜破裂。这些相互作用的破坏可导致多种疾病，例如早产（PTB）、分娩延迟和难产。PTB定义为人类在妊娠37周之前出生，是新生儿死亡的主要原因，每年影响约10%的妊娠，估计有100万早产儿。相反，延迟分娩或难产，由于子宫收缩不足、分娩启动失败、胎儿胎位不正或头盆不平衡而错过正常的分娩窗，对胎儿和母亲也是有害的。然而，诊断或预防这些疾病发生的策略非常有限。因此，迫切需要说明分娩的潜在机制。

越来越多的证据表明，母亲的蜕膜通过一个“蜕膜钟”来决定分娩的时间，它作为一个“信号枢纽”来协调母亲和胎儿之间的沟通。蜕膜是一种高度异质的组织，由基质细胞、上皮细胞、内皮细胞和免疫细胞组成。其中，p53，转化相关蛋白53（Trp53），通过蜕膜COX2/PGF2α通路在分娩中起关键作用。通过校准mTORC1和AMPK信号通路之间的平衡，进一步的研究揭示了它在子宫蜕膜衰老中的作用。蜕膜床内皮 TLR4（Toll 样受体 4）通过调节抗炎通路来感知炎症信号，以克服炎症诱导的 PTB。此外，遗传证据还显示，巨噬细胞、中性粒细胞或树突状细胞在通过 TLR4 对抗炎症诱导的 PTB 方面至关重要。除了上述这些细胞类型在分娩中的重要作用外，作为人和小鼠重要营养来源的上皮细胞在妊娠后期会进行动态重组 ，而它在分娩开始时的作用仍然很少被重视。

SHP2 由 Ptpn11 基因编码，是一种普遍表达的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，参与细胞迁移、生长、死亡和信号转导，包括 JAK-STAT3、PI3K-AKT、NF-κB 和 RAS-RAF-ERK 信号通路。Shp2 的无效突变导致囊胚死亡，伴有内细胞团死亡、滋养层巨细胞减少以及由于 SRC/RAS/ERK 通路激活缺陷导致滋养层干细胞系产生失败。PR-Cre 或 AMHR2-Cre 对 Shp2 的子宫特异性缺失分别显示胚胎着床或蜕膜化受损。然而，上皮 Shp2 在分娩启动时的作用仍然难以捉摸。

该研究利用遗传学、分子学和药理学方法揭示了上皮细胞在分娩启动中以前未被重视的作用。Shp2 的上皮特异性缺失导致分娩启动失败，导致难产和胎儿死亡增加，由于上皮 COX1（环氧合酶 1）和 COX2（环氧合酶 2）表达降低，最终导致 PGF2α 水平降低。此外，研究结果预示着上皮Shp2在上皮生长中的重要作用，并揭示了上皮和基质之间的广泛联系。总的来说，研究阐明了上皮 Shp2 在调节 PGF2α 水平和足月蜕膜以确定分娩开始方面的作用。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

综上所述，该研究揭示了上皮细胞通过指导上皮细胞PGF2α的合成和维持由上皮细胞主导的微环境稳态在分娩准备和启动中的重要意义。此外，研究揭示了SHP2在上皮再生中的重要作用。总之，研究结果对子宫上皮在分娩中被低估的作用提供了有价值的见解，并可以启发探索靶向SHP2的潜在策略来干预PTB。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-43102-8

转自：“iNature”微信公众号

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