T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白分子3 (Tim-3)在功能失调和耗竭的T细胞中表达，已被广泛认为是一种有前景的肿瘤免疫治疗的免疫检查点靶点。

2023年11月15日，山东大学马春红，李春阳及刘新泳共同通讯（马帅雅、田野及彭加丽为论文共同第一作者）在Science Translational Medicine 在线发表题为“Identification of a small-molecule Tim-3 inhibitor to potentiate T cell–mediated antitumor immunotherapy in preclinical mouse models”的研究论文，该研究采用虚拟筛选和功能筛选相结合的方法，发现了一种名为ML-T7的化合物，该化合物针对Tim-3[Tim-3是磷脂酰丝氨酸(PtdSer)和癌胚抗原相关细胞粘附分子1 (CEACAM1)的高度保守结合位点]的FG-CC '间隙。在体外和体内，ML-T7增强了原CD8+ 细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和人嵌合抗原受体(CAR) T细胞的存活和抗肿瘤活性，并减少了它们的衰竭。此外，ML-T7促进NK细胞杀伤活性和DC抗原提呈能力，与报道的Tim-3活性一致。

ML-T7通过Tim-3和Tim-4强化DCs的功能，这与Tim-4中含有类似FG-CC ' loop的事实是一致的。腹腔注射ML-T7与Tim-3阻断抗体具有相当的肿瘤抑制作用。ML-T7降低了野生型和Tim-3人源化小鼠的同基因肿瘤进展，并减轻了免疫抑制微环境。此外，在小鼠中，ML-T7联合抗PD-1治疗比单药治疗更有效，支持ML-T7用于肿瘤免疫治疗的进一步发展。该研究证明了一个可能的小分子选择性阻断Tim-3，并值得进一步研究。

免疫检查点阻断（ICB）疗法被认为是标准且有效的肿瘤免疫治疗方式，彻底改变了许多不同肿瘤类型的治疗。靶向程序性死亡蛋白 1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 的治疗性抗体通过恢复耗尽的 T 细胞的效应器功能，在多种肿瘤类型中取得了有效且持久的反应。然而，很大一部分癌症患者对 PD-1 或 CTLA-4 阻断具有耐药性或最终产生耐药性。这些限制鼓励了肿瘤免疫治疗的其他免疫检查点靶点的识别。

T 细胞免疫球蛋白和含粘蛋白分子 3 (Tim-3) 已被认为是一种有吸引力的免疫检查点靶标，有助于慢性病毒感染和肿瘤中的 T 细胞终末分化和耗竭。Tim-3 在肿瘤中耗竭的 T 细胞上高表达，针对 Tim-3 的抗体可逆转 T 细胞耗竭并促进小鼠模型中的肿瘤消退。此外，黑色素瘤患者和肿瘤小鼠模型中的增殖和细胞因子产生均显着受损，表明表达 PD-1 和 Tim-3 的 CD8+ T 细胞表现出最疲惫的表型。据报道，Tim-3 的上调是与 PD-1 阻断的适应性抵抗相关的可靶向生物标志物。Tim-3 和 PD-1 阻断的联合治疗极大地增强了 T 细胞抑制肿瘤生长的功能，并且在多项研究中比单一治疗更有效。新的临床试验数据表明，Tim-3 抑制可增强 PD-1 阻断的抗肿瘤作用。

功能性小分子Tim-3抑制剂ML-T7的发现（

源自Science Translational Medicine )

作为 1 型膜蛋白，Tim-3 由单个 N 端免疫球蛋白可变 (IgV) 结构域、糖基化粘蛋白样结构域、跨膜区和 C 端胞质尾组成。目前已报道了 Tim-3 的四种不同配体，包括半乳糖凝集素 9、磷脂酰丝氨酸 (PtdSer)、高迁移率族蛋白 B1 (HMGB1) 和癌胚抗原相关细胞粘附分子 1 (CEACAM1)。晶体结构研究揭示了鼠类和人类 Tim-3（分别为 mTim-3 和 hTim-3）的 IgV 结构域中常见的 FG-CC' 裂口，它是 PtdSer 的结合位点。Tim-3 中独特的 FG-CC' 裂口也有助于 CEACAM1 和 HMGB1 的结合，而 FG-CC' 环另一侧的 N 连接糖基化位点与半乳糖凝集素 9 结合。具有已证实功能功效的鼠类和人类抗 Tim-3 抗体具有破坏 Tim-3 与 PtdSer 和 CEACAM1 结合但不破坏与 galectin-9 结合的共同特征。因此，Tim-3 的 PtdSer 结合口袋是开发 Tim-3 抑制剂的一个非常有吸引力的靶点。

ML-T7在体内增强抗PD-1治疗（

源自Science Translational Medicine )

尽管抗体被广泛用于阻断免疫检查点通路，并且几种 Tim-3 抗体目前正处于临床前开发阶段，但 Tim-3 抗体迄今为止尚未在临床试验中诱导强烈的抗肿瘤反应。与抗体相比，小分子免疫检查点抑制剂表现出更高的组织渗透性、更好的抑制肿瘤生长和迁移的能力以及良好的生物安全性。尽管如此，在ICB领域，小分子抑制剂的发展却远远落后于治疗性抗体，只有几种PD-1/程序死亡配体1（PD-L1）小分子抑制剂处于临床试验阶段。目前尚未报道具有细胞活性的小分子Tim-3抑制剂。因此，寻找功能性小分子 Tim-3 抑制剂来改善肿瘤免疫治疗具有重要意义。

该研究使用虚拟和功能筛选的组合策略从 204,380 种化合物库中鉴定出一种小分子 ML-T7 作为有效的 Tim-3 抑制剂，其靶向 FG-CC' 环并与 Tim-3 结合以破坏PtdSer/CEACAM1 结合。ML-T7 促进 T 细胞存活并抑制 T 细胞耗竭，从而增强 CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞的体外和体内抗肿瘤活性。腹腔注射 ML-T7 在小鼠中具有良好的耐受性，不仅可以直接抑制肿瘤进展，还可以增强抗 PD-1 诱导的抗肿瘤反应。该研究强调了小分子 Tim-3 抑制剂 ML-T7 作为肿瘤免疫治疗有前途的工具的潜力。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg6752

转自：“iNature”微信公众号

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