SARS-CoV-2变体的持续出现凸显了更新COVID-19疫苗组合的必要性。然而，基于祖先(以下简称WT)菌株的疫苗接种诱导的免疫印迹会损害抗体对基于Omicron的增强剂的反应。迫切需要对抗免疫印记的疫苗接种策略。

2023年11月22日，北京大学曹云龙团队在Nature 在线发表题为“Repeated Omicron exposures override ancestral SARS-CoV-2 immune imprinting”的研究论文，该研究探究了小鼠模型和人类群体中免疫印迹的程度和动态，特别关注重复Omicron刺激的作用。在小鼠中，当使用抗原性与WT不同的变体(如XBB变体)时，单个Omicron增强的效果受到严重限制，这种令人担忧的情况可以通过第二个Omicron增强剂来缓解。同样，在人类中，重复的Omicron感染可以减轻WT疫苗诱导的免疫印迹，并在血浆和鼻黏膜中产生广泛的中和反应。

值得注意的是，从重复Omicron感染中分离的781受体结合域(RBD)靶向单克隆抗体的深度突变扫描显示，双重Omicron暴露可以诱导很大一部分成熟的Omicron特异性抗体，这些抗体与WT诱导的抗体具有不同的RBD表位。因此，免疫印迹在很大程度上得到了缓解，并且在单Omicron暴露中观察到的对非中和表位的偏爱得到了恢复。在深度突变扫描图谱的基础上，作者确定了XBB.1.5 RBD的进化热点，并证明这些突变可以进一步增强XBB.1.5的免疫逃避能力，同时保持较高的ACE2结合亲和力。该研究结果表明，在更新COVID-19疫苗时应放弃WT成分，之前没有接触过Omicron的个体应接受两次更新的疫苗增强剂。

SARS-CoV-2继续进化，在持续的体液免疫压力下出现新的突变体。新的变异，如XBB谱系，能够逃避疫苗接种或感染诱导的抗体，导致人群中的重复感染。因此，开发能够引发针对最新变种的强烈免疫反应的更新疫苗至关重要。

mRNA疫苗平台可以快速适应新的SARS-CoV-2变体。然而，由于大多数人群接种了祖先的SARS-CoV-2毒株(WT)， WT疫苗接种诱导的免疫印迹对更新的增强剂的性能提出了重大挑战。这是因为使用抗原上与WT不同的变体增强，可能会唤起WT疫苗接种诱导的记忆B细胞，并掩盖变体特异性B细胞的新生，这将阻碍针对新的和正在出现的变体产生适当的体液免疫。

从DMS剖面估计XBB.1.5 RBD的演化趋势（图源自Nature ）

该研究检测了小鼠模型和人类队列中的免疫印迹动力学，特别关注重复暴露于Omicron变体是否可以减轻免疫印迹。研究结果表明，继发性Omicron暴露对于减轻先前祖先病毒暴露所带来的免疫印记和引发更高水平的Omicron特异性抗体是必要的。因此，研究人员建议对先前未接种过基于Omicron的疫苗或先前未感染过Omicron变体的个体进行两次强化剂量的基于Omicron的疫苗接种。此外，在较长间隔后进行第二次加强注射可引起更广泛和更有效的免疫反应，而将WT病毒纳入后续疫苗设计可能会使结果恶化。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06753-7

转自：“iNature”微信公众号

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