增强子失调是癌细胞的重要特征之一。富集了H3K4me3的增强子被认为在癌症中发挥重要作用。然而，它们的详细特征和调控机制尚未得到充分的表征。

2023年11月27日，武汉大学吴旻、肖勇及陈明锴共同通讯在Genome Biology 在线发表题为“Cooperation of MLL1 and Jun in controlling H3K4me3 on enhancers in colorectal cancer”的研究论文，该研究对43对结直肠癌（CRC）样本中富集H3K4me3的增强子（m3Es）的景观进行了分析。在CRC中，m3Es广泛分布，平均拥有总活性增强子的约10%。作者鉴定了1322个增益变异m3Es和367个失去变异m3Es。增益m3Es的靶基因在免疫应答途径中富集。

通过实验证明，在CRC中抑制CBX8和RPS6KA5 m3Es会抑制靶基因的表达。此外，该研究发现组蛋白甲基转移酶MLL1负责在鉴定的Vm3Es上沉积H3K4me3。该研究证明转录因子AP1/JUN与MLL1相互作用并调节m3E的活性。对MLL1活性的小分子抑制剂OICR-9429的应用抑制了鉴定的Vm3Es的靶基因表达，增强了抗肿瘤免疫力，并在动物模型中抑制了CRC的生长。综上所述，该研究阐明了m3Es在结直肠癌中的全基因组格局和调控机制，并揭示了癌症治疗的潜在新策略。

表观遗传失调对于癌细胞的染色质稳定性、肿瘤发生和转移至关重要。目前，针对表观遗传酶的抑制剂正在进行组织试验或实验室开发，包括组蛋白甲基转移酶、去甲基化酶和组蛋白修饰读取器。染色质上的表观遗传标记是细胞身份的重要标志，与转录因子共同协作以调控转录。活性和沉默的增强子被不同模式的组蛋白修饰标记，最近在癌细胞的转录调控中得到广泛研究。组蛋白修饰的模式被认为是染色质上增强子活性的关键指标。H3K4me1标记了预激活的增强子；H3K27ac标记了活性增强子，而H3K27me3标记了潜在的增强子。如今，H3K27ac ChIP-Seq已广泛用于识别细胞和组织中的活性增强子。转录基因通常由多个增强子调控，它们的状态在不同的细胞类型中变化。因此，确定增强子活性如何受信号通路和选择性基因转录的调控至关重要。

增强子活性的增加被假设发生在癌细胞中，得到了近期在患者和动物模型中的研究支持。然而，目前尚不清楚这是否是所有癌症的普遍特征，还是仅为其中的一部分。有趣的是，许多与增强子活性相关的基因在癌症中经常发生突变，例如赖氨酸甲基转移酶2C/D（KMT2C/D）、E1A结合蛋白p300（EP300）、CREB结合蛋白（CREBBP）、赖氨酸去甲基化酶6A（KDM6A，也称为UTX）和赖氨酸去甲基化酶5C（KDM5C），这巩固了增强子调控在癌症中的重要性。

m3E和变种m3E的鉴定（

源自Genome Biology ）

经典上，认为增强子上存在仅为H3K4me1或me2的标记；然而，最近在活性增强子上反复观察到H3K4me3。赖氨酸甲基转移酶2B（KMT2B，也被称为MLL2）据报道在乳腺癌细胞中催化H3K4me3的形成。KDM5C，也称为JARID1C或SMCX，负责去除H3K4me3以保持增强子的正常功能。如果KDM5C发生突变或受抑制，H3K4me3在增强子上富集，导致靶基因的过度活化。在乳腺癌中，KDM5C通过调节增强子功能充当肿瘤抑制因子，该功能受到致癌的泛素连接酶E3配体三部件结构包含11（TRIM11）的靶向。然而，目前尚不清楚在其他癌症类型中是否存在富集H3K4me3的增强子（简称为m3Es），以及是否涉及其他蛋白质。

结直肠癌（CRC）是全球最常见的癌症之一。最近的研究已经利用某些基因的异常DNA甲基化进行CRC早期诊断。最近的几项全基因组研究已经显示了CRC中增强子动态的重要性。早期的研究使用H3K4me1作为标记，但这不适合于识别功能性活性增强子。最近，作者使用H3K27ac ChIP-Seq系统分析了CRC临床样本中活性增强子的分布，并表明增强子的重编程对结直肠炎相关癌症在小鼠模型中至关重要。Della Chiara等人研究了来源于CRC患者组织的器官oid中的染色质状态。所有这些研究在很大程度上扩展了作者对CRC中增强子生物学的理解。该研究为了阐明m3Es在CRC中的作用，通过结合H3K4me3和H3K27ac ChIP-Seq数据分析了它们的分布。该研究发现m3Es在人类组织中广泛分布，并且对于控制CRC中的炎症基因表达至关重要。

武汉大学生命科学学院博士研究生林翔、硕士研究生陈记东、博士研究生汪晨菀为论文共同第一作者。武汉大学生命科学学院吴旻教授、武汉大学人民医院消化内科陈明锴教授、肖勇副教授为本文共同通讯作者。该研究得到国自然科学基金、湖北省重点研发计划项目的资助。

原文链接：

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-023-03108-3

转自：“iNature”微信公众号

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