哺乳动物的大脑皮层包含了非常多样的细胞类型，这些细胞类型是通过执行不同的发育程序而出现的。描述细胞分化发生的时间和方式对皮层抑制性神经元来说尤其具有挑战性，因为它们只占所有皮层细胞的一小部分，并且具有漫长的发育过程。

2023年12月11日，清华大学米达、比利时VIB脑与疾病中心Lynette Lim及英国伦敦国王学院Oscar Marín共同通讯在Neuron 在线发表题为“Cortical somatostatin long-range projection neurons and interneurons exhibit divergent developmental trajectories”的研究论文，该研究结合单细胞RNA测序和空间转录组学表征了小鼠生长抑素表达(SST+)细胞中神经元多样性的出现。

该研究发现SST+ 抑制性神经元在胚胎阶段分化为远程投射(LRP)神经元和两种中间神经元，Martinotti细胞和非Martinotti细胞，遵循不同的发育轨迹。LRP神经元的两种主要亚型和中间神经元的几种亚型在胚胎中很容易区分，尽管中间神经元的多样性可能在出生后早期得到完善。该研究结果表明，不同亚型的SST+神经元的细胞多样化时间是独特的，尤其是LRP神经元和中间神经元。

皮质含γ-氨基丁酸(GABAergic)抑制神经元构成大脑中最多样化的细胞群之一。基于转录组学信息的最全面的神经元多样性目录表明，小鼠、狨猴和人类的成年大脑皮层可能包含100多种抑制性神经元亚型。更严格的调查综合考虑了这些细胞的形态学、电生理和分子特性，确定了新皮层(NCx)和海马体中大约30种不同的GABA能神经元亚型。在发育过程中，这种广泛的抑制性神经元何时以及如何出现尚不清楚。

在过去的十年中，一些研究揭示了皮层抑制神经元的多样性在胚胎发育过程中出现。例如，转录组学分析发现，许多新生神经元具有与成年神经元相似的基因表达谱，这表明皮质抑制性神经元的身份可能在神经发生后不久就建立起来了。然而，在成人和发育中的大脑皮层中描述的GABA能神经元不同亚型的数量存在很大差异。这种差异不能再归因于发育研究中的采样不足问题，因为最近的一些观察结果来自于分析来自神经节突起的40,000多个细胞，皮质抑制性神经元的胚胎起源。相反，这种不一致可能反映了一些GABA能抑制神经元的多样化可能发生在发育的不同时期。

机理模式图（图源自Neuron ）

基于共同的生化特征和基因表达，皮质抑制性神经元的多样性可分为五大亚类：表达parvalbumin (PV+)的中间神经元、表达生长抑素(SST+)的神经元、表达血管活性肠肽(VIP+)的双极细胞、表达Sncg的篮状细胞和表达Lamp5的神经胶质细胞。SST+细胞在皮质GABA能神经元中最为多样化。在成年小鼠NCx中，使用Patchseq鉴定了13种具有不同形态电和转录组谱的SST+抑制性神经元亚型。它们包括远程投射(LRP)神经元和两种主要的SST+中间神经元，Martinotti细胞(MCs)和非MCs (nMCs)SST+ LRP神经元在新皮层GABA能神经元中是独特的，因为它们的轴突延伸到不同的皮层区域。SST+ LRP神经元特征性地表达Chodl，是哺乳动物NCx中最保守的细胞类型之一，这表明它们在皮质功能中起重要作用。例如，SST+ LRP神经元可能在非快速眼动睡眠期间调节慢波振荡。尽管SST+ LRP神经元和SST+中间神经元似乎来自胚胎端脑的同一区域，但驱动这一皮层GABA能神经元亚类多样化的机制尚不清楚。

该研究以SST+神经元为模型，研究了小鼠皮质GABA能抑制神经元分化的时间和分子调控。使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析了来自胚胎期(E) 16.5和出生后(P) 5三个不同发育阶段的7000多个SST+ GABA能抑制神经元的基因表达。该结果揭示了控制皮层SST+ GABAergic抑制性神经元多样化和成熟的独特的细胞类型特异性分子程序，鉴定了驱动SST+ LRP神经元独特发育的转录因子，并表明GABAergic神经元中细胞命运决定的时间取决于细胞身份。

原文链接：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00887-5

转自：“iNature”微信公众号

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