胃癌（GC）是一种异质性疾病，威胁着全球数百万人的生命，但长链非编码 RNA （lncRNA）在不同GC亚型中的功能作用仍未得到充分表征。微卫星稳定（MSS）/上皮-间充质转化（EMT）GC 是与预后不良相关的最具侵袭性的亚型。

2023年12月8日，中山大学黄慧琳、廖雯婷和香港中文大学王鑫共同通讯在Nature Communications 发表题为“LncRNA MIR200CHG inhibits EMT in gastric cancer by stabilizing miR-200c from target-directed miRNA degradation”的研究论文，该研究应用集成网络分析来揭示lncRNA在胃癌亚型之间的异质性，并确定MIR200CHG是MSS/EMT胃癌中特异性介导EMT的主调控因子。

MIR200CHG在MSS/EMT胃癌中通过启动子区高甲基化沉默表达，与不良预后相关。MIR200CHG在体外可逆转胃癌细胞间质特性，并抑制体内转移。机制上，MIR200CHG不仅促进其内含子miRNA miR-200c和miR-141的生物发生，而且通过直接结合miR-200c来保护miR-200c免受靶miRNA降解(TDMD)。总之，该研究揭示了一个亚型特异性的lncRNA调控网络，为MSS/EMT胃癌提供了临床相关的生物学见解。

胃癌（GC）是第五大最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因。重要的是，GC是一种具有复杂的遗传和表观遗传改变的异质性疾病，导致不同的临床表现、治疗反应和预后。根据亚洲癌症研究小组(ACRG)开发的最广泛使用的分类方法之一，胃癌可分为4种分子亚型，它们具有与临床结局相关的不同生物学特性。值得注意的是，MSS/EMT亚型的患者具有更高的复发风险和更差的总生存。尽管社区在解析GC异质性方面付出了巨大的努力，但MSS/EMT亚型的调控机制仍不清楚，这阻碍了设计新型靶向治疗的个体化治疗。

LncRNA是长度超过200个核苷酸的RNA，没有蛋白质编码潜力，因其在癌症发生、进展和转移中的关键作用而受到越来越多的关注。与miRNA不同，miRNA主要通过种子序列与 3′-非翻译区（3′UTR）相互作用来沉默其靶标 mRNA，lncRNA通过更多样化的机制在表观遗传、转录或转录后调控中发挥其功能。一般来说，lncRNAs在肿瘤中的调控机制可分为信号型、诱饵型、向导型和支架型四种。更重要的是，lncRNA的生物学功能与其亚细胞定位密切相关。核lncRNA在各种核事件中发挥作用，包括染色质相互作用和重塑、转录程序和RNA加工，而细胞质 lncRNA 广泛参与调节 mRNA的稳定性和翻译和调节蛋白质翻译后修饰。

细胞质lncRNA和miRNA之间的串扰也会对癌症的发展、转移产生影响，并协调上皮-间充质可塑性。此外，一些lncRNAs可以作为miRNA的前体产生miRNA，导致靶mRNA的抑制。然而，人们对lncRNA在(不)稳定miRNA中的作用知之甚少。miRNA可通过与特定靶mRNA的广泛碱基配对诱导其衰变，这一过程被称为TDMD，其中广泛的碱基配对可促进AGO2的结构重排以进行蛋白酶体降解，并使miRNA的3 '端暴露于核糖核酸酶以进行降解。据报道，一些 lncRNA 通过 TDMD 直接降解 miRNA。然而，lncRNAs是否能稳定TDMD中的miRNAs仍然难以捉摸。

GC 的最新研究揭示了多种 lncRNA 来调节 GC 迁移、侵袭和转移。据报道，LncRNA CA3-AS1 通过海绵化miR-93-5p 和靶向BTG3抑制GC迁移和侵袭。尽管对单个lncRNA进行了大量研究，但缺乏系统的研究来研究全基因组范围内的lncRNA调控网络。此外，作为一种高度异质性的疾病实体，人们对GC中lncRNA 功能的亚型特异性知之甚少。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

在本研究中，推断出一个lncRNA-mRNA调控网络，并确定MIR200CHG是调控MSS/EMT亚型胃癌EMT通路的主调控因子。研究者通过综合的计算机模拟分析和体内外实验验证，阐明了MIR200CHG的生物学功能以及通过稳定TDMD中miR-200c抑制EMT的调控机制。研究为lncRNA在胃癌中的亚型特异性提供了见解，并为MIR200CHG作为胃癌患者有前景的预后和预测生物标志物以及潜在的治疗靶点提供了证据。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-43974-w

转自：“iNature”微信公众号

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