N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）功能障碍导致精神分裂症认知障碍的假说构成了NMDAR共激动剂D-丝氨酸或其类似物转化应用的理论基础，然而，D-丝氨酸治疗作用的分子机制尚不清楚。

2023年12月12日，宁波大学沈昊伟团队在Nature Communications 发表题为“D-serine reconstitutes synaptic and intrinsic inhibitory control of pyramidal neurons in a neurodevelopmental mouse model for schizophrenia”的研究论文，该研究利用一种类似产前发病机制的精神分裂症小鼠神经发育模型，该模型表现出小清蛋白阳性(PV)神经元的低兴奋性，以及PV优先的NMDAR功能障碍。

该研究发现 D-丝氨酸通过促进PV兴奋性和激活小电导Ca2+激活的K+(SK)通道来重建扣带回锥体神经元的突触和内在抑制控制，从而恢复兴奋/抑制平衡。在该模型中，无论是通过直接增强PV神经元活性来放大抑制性驱动，还是通过激活SK通道来抑制锥体束兴奋性，都足以改善认知功能。这些发现揭示了D-丝氨酸在该模型中改善认知功能的双重机制。

额叶皮质中小白蛋白阳性（PV）神经元的异常代表了精神分裂症患者和精神分裂症动物模型的一个突出病理。这些异常包括PV神经元中谷氨酸脱羧酶、GABAA受体和GABA膜转运蛋白的减少，以及PV密度和mRNA表达的降低。特别是，使用转基因小鼠模型的多项证据支持以下假设:皮质PV神经元的N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)功能低下与精神分裂症的发病机制相关。PV神经元的这种分子改变扰乱了局部兴奋/抑制(E/I)平衡和神经振荡，损害了皮质-皮质通讯和皮质-皮质下输出的抑制控制，这与精神分裂症认知障碍的病理生理机制相关。

临床试验表明，使用 D-丝氨酸、甘氨酸或甘氨酸转运蛋白1（GlyT1）抑制剂刺激 NMDAR“甘氨酸调节位点”以增强 NMDAR活性对精神分裂症的认知功能有显著的有益影响，进一步支持精神分裂症中NMDAR功能减退的假设。在PV神经元中NMDAR缺陷的假设框架内，D-丝氨酸或其类似物应该容易激活PV神经元中的NMDAR以发挥治疗作用。然而，NMDAR对PV神经元的突触激活几乎没有影响，原因是NMDAR在PV神经元中的表达稀疏和缓慢的动力学，以及PV对Ca2+内流的快速螯合。

因此，D-丝氨酸通过激活NMDAR调节PV功能的能力仍然不确定。此外，NMDAR的广泛分布和NMDAR介导的Ca2+内流触发的复杂的细胞内信号表明D-丝氨酸的治疗作用可能涉及多个途径。因此，一个长期存在的问题是D-丝氨酸或其类似物如何通过精确调节抑制控制机制来恢复局部回路中被破坏的E/I平衡。阐明这些问题有助于理解精神分裂症认知功能障碍的病理生理学基础和D-丝氨酸治疗作用的基本机制，从而有助于发现新的药物治疗靶点。

前扣带皮层（ACC）的病理改变与精神分裂症的社会认知障碍和阴性症状相关。神经影像学和尸检研究揭示了精神分裂症患者ACC的各种异常，包括体积减少、活动异常、中间神经元中NMDAR的mRNA表达降低。在精神分裂症的啮齿动物模型中，研究报告了ACC 中PV神经元数量的减少，以及 PV 神经元周围的神经元周围网络减少和 PV 神经元氧化应激水平增加。

D型丝氨酸改善精神分裂症模型小鼠认知损伤的双重调控机制

甲基偶氮氧甲醇乙酸酯(MAM)是一种DNA烷化剂，可干扰增殖细胞中的DNA合成。为了建立神经发育障碍模型，在关键的妊娠时间窗给予妊娠啮齿动物MAM，从而干扰后代的神经发育。在本研究中，MAM模型作为精神分裂症的神经发育模型。MAM模型中PV神经元兴奋性降低，同时伴有NMDAR功能低下，导致ACC锥体神经元抑制性输出减少。重要的是，研究发现D-丝氨酸分别通过调节PV神经元的内在特性和激活锥体神经元中的特异性钾通道来重建锥体神经元的突触和内在抑制控制。这些发现揭示了D -丝氨酸改善认知功能的细胞机制，并为精神分裂症模型的治疗提供了新的药物靶点。

宁波大学药学院（筹）张晓琴副教授为论文的第一作者，沈昊伟教授为通讯作者；研究生徐乐、唐梓航、余志鹏，本科生诸心意、董祎贝，王正春副教授、商清（附属第一医院）为共同作者。实验进行过程得到宁波大学实验动物中心和宁波大学医学部公共技术平台等的大力支持。该研究工作由国家自然科学基金、宁波市博士创新研究基金提供资助。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-43930-8

转自：“iNature”微信公众号

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