疫苗接种大大降低了细菌性疾病的发病率和死亡率，但疫苗引起的病原体清除机制在很大程度上仍不明确。

2023年12月20日，清华大学张敬仁、张林琦及北京民海生物科技有限公司郑海发共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为”Liver macrophages and sinusoidal endothelial cells execute vaccine-elicited capture of invasive bacteria“的研究论文，该研究发现疫苗引起的对侵入性细菌的免疫主要在肝脏中起作用。与目前迁移的吞噬细胞对血源性病原体执行疫苗诱导免疫的范式相反，该研究发现在接种疫苗的宿主的肝脏中，侵入性细菌通过依赖于疫苗保护效力的各种免疫机制被捕获和杀死。保护程度相对较低的疫苗仅通过诱导病原体结合免疫球蛋白M (IgM)或少量IgG激活肝内巨噬细胞库普弗细胞(KCs)。

IgG包被的病原体通过多个IgG受体FcγRs直接被KCs捕获，而IgM活化的细菌在细菌表面被补体C3激活后，通过免疫球蛋白超家族(CRIg)和补体受体3 (CR3)的补体受体间接结合KCs。相反，更有效的疫苗通过诱导更高滴度的功能性IgG抗体来作用于KCs和肝窦内皮细胞。内皮细胞(ECs)通过低亲和力的IgG受体FcγRIIB以“拉链样”的方式捕获密集的IgG活化病原体，并通过一种未明确的机制主要在细胞外环境中实现细菌杀伤。基于KC和内皮细胞的抗体调理细菌捕获也发生在FcγR人源化小鼠中。这些疫苗在肝脏中的保护机制不仅为疫苗/抗体增强的抗侵入性细菌免疫提供了全面的解释，而且还可以作为疫苗功效的体内功能读数。

传染病是全世界发病率和死亡率的一个主要原因。针对各种病原体的有效疫苗保护不断塑造着全球传染病的格局。通过疫苗接种，一些疾病已经在全球范围内被根除(例如天花)或几乎被根除(例如脊髓灰质炎)，但许多其他疾病仍然无法预防，尽管为开发疟疾、结核病和艾滋病等世界范围内负担沉重的疾病的有效疫苗做出了多项努力。保护通常取决于疫苗免疫的两个功能方面：(i)疫苗诱导的抗体或T细胞应答的程度，以及(ii)疫苗诱导的病原体消除对抗感染的效力。目前关于疫苗功效的知识主要集中在前者，包括抗原选择和配制、佐剂作用和疫苗递送等主题。

相比之下，在感染过程中，疫苗诱导的免疫应答如何有助于病原体清除在很大程度上是不清楚的。特别是疫苗激活保护，防止血源性细菌感染，这是最致命的微生物感染形式。人们认为，中性粒细胞和其他循环免疫细胞介导的抗体吞噬作用可以消除接种疫苗个体的血源性毒性细菌。这反映在使用体外吞噬多形核白细胞来评估疫苗对侵袭性细菌的免疫力，如肺炎链球菌和无乳链球菌。

PCV13免疫小鼠肝脏中更快的病原体捕获和杀死（图源自Science Translational Medicine ）

肝脏一直被认为是清除血源性微生物的主要器官。肝内巨噬细胞库普弗细胞(KCs)和窦状内皮细胞(ECs)分别占非实质细胞的20%和50%，是主要的清除者。KCs专门通过肌动蛋白吞噬作用清除大颗粒(>0.5 μm)，而ECs则通过网格蛋白介导的内吞作用清除小颗粒(<0.3 μm)。KCs占体内巨噬细胞总量的90%。先前的研究表明，KCs负责捕获血源性细菌、真菌和寄生虫。某些高毒力的细菌病原体能够绕过KC监测，从而导致严重的菌血症和宿主死亡。

肝内皮细胞被认为是血液中病毒的储存库，因为它们在清除病毒和噬菌体方面比KCs具有更强的能力。然而，没有证据表明ECs可以捕获细菌大小(>1 μm)的大颗粒，这支持了ECs专门用于清除小颗粒的范式。早期的研究表明，抗体和补体调理的细菌从血液中被困在肝脏中。然而，尚不清楚肝脏或其清除细胞(KCs和ECs)是否在疫苗保护中发挥任何作用。

肺炎链球菌是一种被包裹的细菌，是人类肺炎、中耳炎、菌血症和脑膜炎的主要病因。两种基于荚膜多糖(CPS)的疫苗已获得全球许可，用于预防诸如菌血症和脑膜炎等侵袭性肺炎球菌疾病：肺炎球菌多糖疫苗(PPV)和肺炎球菌结合疫苗(PCV)。PPV是第一代肺炎球菌疫苗，由不依赖T细胞的CPS抗原组成，主要诱导免疫球蛋白M (IgM)抗体，在2岁以下儿童中免疫原性较差。后来，通过CPS与载体蛋白(例如白喉和破伤风类毒素)的化学偶联，针对幼儿开发了PCV，可激活B淋巴细胞和T淋巴细胞产生IgG抗体。虽然目前的23价PPV (PPV23)和13价PCV (PCV13)在12种血清型中具有相同的CPSs，但PCV13比PPV23更能诱导体外调节噬细胞作用，并对侵袭性肺炎球菌疾病具有更好的保护作用。然而，除了疫苗诱导抗体的特点外，两种疫苗免疫保护差异背后的分子机制仍有待确定。

为了了解有效的疫苗如何实现对侵袭性细菌的免疫保护，研究人员利用PCV13和PPV23这两种抗原相同但保护效果不同的疫苗，全面描述了疫苗激活的细胞和分子作用对侵袭性感染的反应。该研究确定和表征主要的免疫器官和细胞，负责疫苗引起的病原体清除血液循环。

清华大学医学院张敬仁教授、张林琦教授、及北京民海生物科技有限公司郑海发为该研究的共同通讯作者。清华大学博士后助理研究员王娟娟、已毕业丁铭博士和已出站安浩然博士后助理研究员（现为北京大学医学部医学技术研究院助理教授）为该研究的共同第一作者。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ade0054

转自：“iNature”微信公众号

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