尽管抗PD-1/PD-L1免疫疗法在微卫星-不稳定性-高/缺陷错配修复(MSI-H/dMMR)晚期胃肠道癌症中的疗效令人鼓舞，但许多患者表现出原发性或获得性耐药性。

2024年1月8日，北京大学彭智、沈琳及深圳未知君科技有限公司Yin xiaochen共同通讯在Cell Reports Medicine 在线发表题为“Multi-omics of the gut microbial ecosystem in patients with microsatellite-instability-high gastrointestinal cancer resistant to immunotherapy”的研究论文，该研究使用多组学方法，探究了MSI-H/dMMR胃肠道癌症患者(N = 77)在基线和治疗期间的肠道微生物组、血液代谢组和细胞因子/趋化因子。

作者发现许多微生物(如卟啉单胞菌科)和代谢物(如精氨酸)与免疫治疗的原发性耐药性高度相关。独立验证队列(N = 39)和小鼠模型进一步证实了该发现。并建立了一个预测初级阻力的机器学习模型，并在外部验证集上实现了0.79的精度。此外，还确定了在获得性耐药过程中逐渐发生变化的几种微生物。综上所述，该研究证明了肠道微生物组在耐药中的重要作用，这可以作为未来的预防诊断工具和治疗靶点。

缺陷错配修复(dMMR)亚型占胃肠道(GI)癌症患者的15%-22% 和5%转移/复发性胃肠道癌症。dMMR亚型患者无法识别和修复某些自发突变，导致较高的肿瘤突变负担和微卫星不稳定性高(MSI-H)状态，因此更可能受益于抗PD-1/PD-L1免疫治疗。现有证据表明，MSI状态是肿瘤免疫治疗最有效的生物标志物之一。然而，患有MSI-H/dMMR GI癌的患者对免疫治疗表现出高度异质性的反应，大约30%的MSI-H患者对免疫治疗表现出原发性耐药性。此外，有17%的MSI-H患者在治疗2年后出现获得性耐药，并且这一比例通常随着治疗时间的延长而增加。考虑到MSI-H/ dMMR亚型中相当一致的分子模式，了解影响疗效异质性的其他因素对于提高dMMR/MSI-H患者的免疫治疗反应非常重要。

在之前的研究中，已经证实，肠道微生物组组成可以预测胃肠道癌患者抗PD-1免疫治疗的疗效，并且在其他肿瘤类型的研究中也提示肠道微生物组在调节各种免疫治疗的宿主反应中的作用。肠道微生物组的代谢物，如短链脂肪酸(SCFAs)和肌苷，被证明影响宿主免疫协同调节抗肿瘤作用。两项独立研究表明，应答者衍生的粪便微生物群移植(FMT)可以恢复PD-1难治性黑色素瘤患者的抗PD-1反应。尽管有这些令人鼓舞的发现，但与疗效相关的微生物群特征在不同的队列中有所不同，这一现象可能归因于肿瘤类型之间甚至同一癌症类型内的异质性。在一定程度上，MSI-H/dMMR患者表现出高度一致的分子特征。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine ）

该研究通过对一组罕见的MSI-H/dMMR胃肠道癌症患者进行综合多组学分析，确定了生物特征，其差异存在/不存在或相对丰度与原发性或获得性免疫治疗耐药模式显著相关。特别是，参与精氨酸代谢和SCFA代谢的微生物、途径和/或代谢物表明，肠道微生物和宿主对免疫治疗的反应存在某些共同的分子机制。除了“黄金”MSI状态外，还建立了鲁棒的机器学习模型来预测患者对免疫治疗的反应，这可以大大提高患者分层的准确性，以最大限度地提高治疗效益。这些发现将有助于指导肿瘤免疫治疗的临床实践，并进一步探索FMT在逆转胃肠道肿瘤患者免疫治疗耐药方面的可行性和有效性。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101355

转自：“iNature”微信公众号

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