【写在前面】：本期推荐的是由天津医药卫生研究中心-天津医药科学研究所癌症药理学系、山东大学第二医院脊柱外科、天津医科大学总医院骨科脊柱脊髓损伤重点实验室-脊髓损伤国际科技合作基地、山东大学齐鲁医学院药学院化学生物学重点实验室、天津市和平区卫生健康委员会等研究团队合作近期发表于Phytomedicine (IF7.9）的一篇文章，揭示小柴胡汤通过改善mtDNA N6-甲基腺嘌呤修饰介导的叙利亚仓鼠线粒体功能障碍减轻胰腺肿瘤的发生。

【题目及作者信息】

Xiao Chai Hu Tang alleviates the pancreatic tumorigenesis via improving the mtDNA N6-Methyladenine modification mediated mitochondrial dysfunction in Syrian hamster model

【摘要】（阅读原文为主）

背景

胰腺上皮内瘤变（PanIN）是胰腺导管腺癌（PDAC）最常见的前驱病变，是一种高度恶性的肿瘤，缺乏有效的治疗方法。小柴胡汤XCHT对晚期癌症胰腺癌患者有良好的治疗作用，但其作用机制尚不清楚。

目的

评估XCHT对PanIN向PDAC恶性转化的治疗作用，并揭示其胰腺肿瘤发生的机制。

方法

用N-硝基异丙基胺（BOP）诱导叙利亚金仓鼠建立胰腺肿瘤发生模型。用H&E和Masson染色观察胰腺组织的形态学变化；基因本体论（GO）分析转录谱的变化；检测线粒体ATP生成、线粒体氧化还原状态、线粒体DNA（mtDNA）N6-甲基腺嘌呤（6mA）水平和相关mtDNA基因表达。此外，免疫荧光检测6mA在人胰腺癌症PANC1细胞中的细胞定位。利用TCGA数据库，分析了mtDNA 6mA去甲基化ALKBH1表达对癌症患者预后的影响。

结果

我们证实，在PanINs的进展中，线粒体DNA 6mA水平随着线粒体功能障碍而逐渐增加。在叙利亚仓鼠胰腺肿瘤发生模型中，XCHT具有抑制胰腺癌症发生发展的作用。此外，XCHT挽救了缺乏ALKBH1介导的mtDNA 6mA增加、mtDNA编码基因表达下调和异常氧化还原状态。

结论

ALKBH1/mtDNA 6mA介导的线粒体功能障碍诱导癌症的发生和发展。XCHT可提高ALKBH1的表达和mtDNA 6mA水平，调节氧化应激和mtDNA编码基因的表达。本研究探讨了胰腺肿瘤发生的一种新的分子机制，首次揭示了XCHT在胰腺肿瘤发生中的治疗作用。

图文摘要

【前言】

胰腺癌癌症是最恶性的胃肠道肿瘤，5年生存率仅为12%。癌症中心的统计数据显示，癌症的年发病率和死亡率呈上升趋势，严重威胁着世界人类的生命和健康。胰腺导管腺癌（PDAC）是癌症最常见的病理类型，占所有病例的近90%。胰腺上皮内瘤变（PanIN）是指胰腺小导管上皮细胞不典型增生到原位癌的连续过程，已证实高级别PanIN是PDAC最直接的癌前病变。一些研究报道，从PanIN到PDAC的这一恶性转化阶段可能会持续20年，但PanIN的病理生理机制目前尚未完全阐明，临床上也没有有效的治疗方法。为了早期预防和干预PanIN向PDAC的恶性转化，迫切需要探索胰腺癌症发生发展的潜在潜在潜在机制。

小柴胡汤是世界范围内广泛使用的草药配方，最早编纂于东汉时期的《伤寒论》。目前，XCHT已广泛用于治疗慢性胰腺炎20多年。此外，在癌症晚期患者的治疗中，XCHT已显示出减轻疼痛、减少化疗副作用和提高生活质量的功效。研究发现，XCHT可以通过调节线粒体能量代谢和氧化应激来改善线粒体功能。XCHT还可以通过清除ROS来防止肝硬化转变为癌症，ROS是线粒体功能障碍的副产物，尤其对癌症发生的初始阶段有显著影响。然而，XCHT是否能干预胰腺肿瘤的发生尚未报道。

【结果部分】

1.金黄地鼠PanIN向PDAC转化模型的建立与评价。

2.金黄仓鼠BOP模型出现线粒体功能障碍。

3.PanIN恶性进展过程中MtDNA 6mA修饰增加。

4.ALKBH1/mtDNA 6mA对PanIN恶性进展过程中mtDNA基因转录的调控。

5.XCHT抑制胰腺肿瘤发生和线粒体功能障碍。

6.XCHT上调ALKBH1表达并介导mtDNA 6mA去甲基化。

7.显示XCHT通过改善mtDNA 6mA修饰介导的线粒体功能障碍对胰腺肿瘤发生的影响的示意模型。

【结论与讨论】

总之，我们证明了mtDNA 6mA水平随着PanINs的进展而逐渐升高，并证实了mtDNA 6mA在胰腺肿瘤发生中的机制和XCHT的预防作用，如图所示7。我们发现，随着PanIN的进展，线粒体中ALKBH1的表达逐渐减少，ALKBH1低表达的癌症患者预后较差。其机制是ALKBH1/6mA通过调节线粒体DNA基因转录的表达水平和线粒体氧化还原状态来介导线粒体功能。这些发现可能为癌症的发展和治疗提供线索。此外，我们发现XCHT通过改善叙利亚仓鼠模型中ALKBH1/mtDNA 6mA介导的线粒体功能障碍，对胰腺肿瘤发生和发展具有抑制作用。这些发现暗示了XCHT在癌症治疗中的新的临床意义，并可能导致胰腺肿瘤发生的可行治疗策略的发展。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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