【写在前面】：本期推荐的是由浙江科技大学生命科学与医学院、新加坡国立大学药理学系等研究团队合作近期发表于Pharmacological Research (IF9.3）的一篇文章，揭示在涉及肠道微生物群和内源性代谢产物的缺氧微环境下，小檗碱(黄连素)抑制乳腺癌增殖和转移。

【题目及作者信息】

Berberine inhibits breast carcinoma proliferation and metastasis under hypoxic microenvironment involving gut microbiota and endogenous metabolites

【摘要】（阅读原文为主）

黄连素，一种苄基异喹啉生物碱，在癌症治疗中的潜在作用是显而易见的。黄连素在低氧条件下对抗乳腺癌的潜在机制尚未阐明。我们重点研究了黄连素在体外和体内缺氧条件下对乳腺癌的抑制作用。通过对小鼠粪便DNA进行16S rDNA基因测序对微生物组进行的分子分析证实，4T1/Luc小鼠肠道微生物群的丰度和多样性发生了显著变化，黄连素治疗后存活率更高。代谢组分析液相色谱-质谱仪/质谱仪（LC-MS/MS）显示，黄连素调节各种内源性代谢产物，尤其是L-棕榈酰肉碱。此外，还研究了黄连素在MDA-MB-231、MCF-7和4T1细胞中的细胞毒性。在体外模拟缺氧环境下，MTT法显示黄连素抑制MDA-MB-231、MCF-7和4T1细胞的增殖，IC50值分别为4.14±0.35μM、26.53±3.12μM和11.62±1.44μM。Wound healing和 trans-well侵袭研究表明，黄连素抑制了乳腺癌症细胞的侵袭和迁移。RT-qPCR分析表明，黄连素可降低缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）基因的表达。免疫荧光和蛋白质印迹显示，黄连素可降低E-钙粘蛋白和HIF-1α蛋白的表达。总之，这些结果提供了证据，证明黄连素在缺氧微环境中有效抑制乳腺癌的生长和转移，突出了黄连素作为一种有前途的抗肿瘤药物对抗乳腺癌的潜力。

图文摘要

【前言】

乳腺癌是女性中诊断最常见、致死率最高的癌症。据最新统计，2022年女性癌症发病率为31%，女性癌症患者死亡率为21%。术后转移和药物化疗的副作用是临床治疗失败的主要原因。先前的研究表明，恶性肿瘤中缺氧的微环境可以显著增加肿瘤的侵袭性和对放化疗的抵抗力；缺氧诱导因子-1（HIF-1）的激活是肿瘤细胞缺氧反应的关键环节。肿瘤缺氧的有效诊断和治疗是国际医学界公认的实现肿瘤完全治愈必须克服的首要问题。肿瘤细胞缺氧改变了导致癌症侵袭和转移的基因表达。2019年诺贝尔生理学或医学奖揭示了HIF-1存在于肿瘤组织中，促进对缺氧环境的集体适应，开启了抗癌治疗的“新世界”。乳腺癌的侵袭、转移和耐药性与肿瘤中的缺氧水平有关。因此，肿瘤细胞在缺氧状态下可以更好地模拟癌症在体内的生长。

黄连素（BBR）是一种苄基异喹啉生物碱，存在于几种药用植物中，例如黄连。黄连素插入DNA，从而抑制微生物、病毒和动物细胞（包括肿瘤细胞）的复制和转录。黄连素可以诱导细胞凋亡，也可以干扰某些神经受体。黄连素对癌症和消化、代谢、心血管和神经系统疾病的治疗有一定的益处。黄连素抗肿瘤活性的机制主要表现为调节细胞周期和凋亡，抑制上皮-间质转化（EMT）信号通路的发生，下调与转移相关的蛋白，促进细胞自噬，改善肿瘤微环境。小剂量黄连素可通过AMPK-HIF-1α在体外和体内增强对缺氧诱导的阿霉素的化学敏感性。此外，黄连素还可在体内外靶向HIF-1α，增强食管鳞状细胞癌的放射敏感性。先前的研究表明，HIF-1α表达增加可降低肿瘤中上皮钙粘蛋白（E-钙粘蛋白）和β-连环蛋白的表达，间接逆转EMT信号通路，并导致侵袭和转移。然而，在低氧条件下，黄连素治疗乳腺癌的潜在机制尚不清楚。

【结果部分】

1.黄连素对小鼠乳腺癌症的影响。

2.结肠微生物群的丰富性和多样性及总体差异分析。

3.代谢物图谱的PCA散点图、差异代谢物筛选和KEGG富集途径图。

4.黄连素对正常缺氧条件下乳腺癌症细胞缺氧及转移相关基因表达的影响。

5.黄连素对乳腺癌症细胞常氧缺氧迁移的影响。

6.黄连素对常氧缺氧条件下乳腺癌症侵袭的影响。

7.黄连素对正常低氧条件下乳腺癌症细胞HIF-1α、E-钙粘蛋白和N-钙粘蛋白定位的影响。

8.黄连素对缺氧和缺氧下乳腺癌症细胞HIF-1α、E-钙粘蛋白和β-连环蛋白表达的影响。

9.黄连素在涉及肠道微生物群和内源性代谢产物的缺氧微环境下抑制乳腺癌增殖和转移的示意模型。

【结论与讨论】

本研究表明，黄连素对4T1/Luc小鼠肿瘤模型的乳腺癌有显著的治疗作用，存活率为100%，对癌症小鼠肠道微生物紊乱和血浆内源性代谢产物水平异常有正调节作用，为黄连素治疗癌症乳腺癌提供了参考和依据。在高转移性乳腺癌症细胞中，黄连素通过影响HIF-1α蛋白，影响E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白和β-连环蛋白的表达，进而抑制细胞生长和转移。在低转移乳腺癌症细胞中，黄连素可能通过HIF-1α降解和EMT信号通路影响肿瘤细胞。综上所述，黄连素可以作为一种潜在的乳腺癌抑制剂，在低氧条件下抑制乳腺癌症细胞的生长和转移。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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