衰老过程中干细胞功能的下降可能影响哺乳动物机体的再生能力；然而，这种下降背后的基因调控机制仍不清楚。

2024年1月4日，汕头大学黄承扬及加州大学洛杉矶分校Michael Carey共同通讯在Nature Aging 在线发表题为“Transcriptional and epigenetic dysregulation impairs generation of proliferative neural stem and progenitor cells during brain aging”的研究论文，该研究发现雄性小鼠大脑中神经干细胞和祖细胞(NSPCs)的衰老特征是增殖性NSPCs的生成效率下降，而不是NSPCs谱系特异性的变化。

该研究发现NSPCs中年龄依赖基因的下调通过减少活跃增殖的NSPCs的数量而增加静止标记的表达来驱动细胞衰老。MLL复合体启动子的表观遗传失调导致年龄依赖性基因的转录失活，突出了组蛋白修饰因子和基因调控元件之间动态相互作用在调节衰老细胞转录程序中的重要性。该研究揭示了通过表观遗传调控因子驱动干细胞衰老的关键内在机制，并确定了可能恢复衰老干细胞功能的潜在再生靶点。

干细胞衰老是一种自然的、不可避免的生物学过程，其特征是退行性变化，受干细胞壁龛内细胞内在途径和外在因素的影响。在啮齿动物的大脑中，大多数具有自我更新和分化为神经元能力的神经干和祖细胞(NSPCs)持续存在于心室下区(SVZ)。在SVZ内，神经干细胞(NSCs)被鉴定为胶质样B1型细胞，可以被激活以相对较慢的速度分裂。激活的B1型细胞(B1a型)产生快速分裂的C型转运扩增祖细胞。随后，C型细胞生成未成熟的A型神经母细胞，并进一步分化为神经元，从而在脑再生中发挥关键作用。在衰老的大脑中，NSPCs的数量和神经发生减少。与年龄相关的NSPC缺陷与认知障碍和神经退行性疾病有关，因此了解NSPC衰老的分子机制至关重要。

转录程序由序列特异性转录因子和表观遗传调控因子的动态复合物调控，在脑发育过程中NSPC的增殖和分化中起关键作用。干细胞的谱系特异性是神经发育过程中决定的一个动态过程，与表观遗传标记和转录组谱的全基因组变化有关。一旦确定，成年NSCs保持相对静止，以保存大脑SVZ中的NSC库，但在衰老过程中可以被激活成为活跃的NSPCs或增殖细胞。转录和表观遗传调控已成为参与 NSPC 衰老的潜在内在机制，SVZ 组织转录组和表观基因组的年龄相关变化的研究表明了这一点。然而，对衰老NSPCs的转录组和表观基因组的年龄相关变化的综合分析以及年龄相关基因的功能分析仍然缺乏，尚不清楚它们是衰老过程中积累的因果因素还是标记。

基因调控元件组蛋白修饰的变化与NSPC衰老的转录失调有关（图源自Nature Aging ）

该研究表明，NSPC老化的特征是增殖性NSPC的生成效率下降，而不是谱系特异性的变化。这种下降与年龄依赖性基因的下调和MLL复合物的表观遗传失调有关，导致基因启动子处的H3K4me3信号减少和转录失活。该研究为表观遗传信息的丢失如何驱动细胞衰老过程提供了机制上的见解。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00549-0

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！