细菌持续存在是一种遗传易感细胞亚群，通常处于休眠状态，对杀菌剂耐受，由于其临床重要性而被广泛研究。相比之下，对体内耐杀菌剂真菌持久性形成的决定因素知之甚少。

2024年1月11日，中国科学院微生物研究所付钰及王琳淇共同通讯（柯维鑫、谢语嫣及陈莹莹为该论文的共同第一作者）在Cell Host & Microbe在线发表题为“Fungicide-tolerant persister formation during cryptococcal pulmonary infection”的研究论文，该研究发现在小鼠肺部感染期间，新型隐球菌形成了对两性霉素B (AmB)高度耐受的持久性细菌。

通过探索静止期指示分子和开发单细胞跟踪策略，发现在肺中，AmB持续存在于大量产生静止期分子的隐球菌细胞中。抗氧化剂麦角硫因在AmB持久性中起着特定的关键作用，这在系统发育上较远的真菌中是保守的。此外，抗抑郁药舍曲林(SRT)显示出对隐球菌AmB持续存在者的有效活性。该研究为肺隐球菌病耐受性持久性形成提供了依据和决定因素，具有潜在的临床意义。

包括细菌和真菌在内的许多微生物病原体能够感染宿主并在宿主体内长期存在，即使在抗菌药物治疗期间也是如此。微生物的这种明显的恢复力可能是由于宿主和病原体的因素，包括抗菌剂的无效杀伤。对于细菌性病原体，抗生素的无效杀伤是由于抗生素治疗的各种细菌生存模式，包括抗生素耐药性、耐受性或持久性。

与抗生素耐药性不同，抗生素耐药性反映了病原体在最低抑制浓度(MIC)以上的抗生素存在下的遗传生长能力，耐受性和持久性描述了遗传易感病原体细胞在高剂量的消毒剂中存活而MIC没有变化的现象。术语持久性和耐受性经常互换使用。然而，最近的一项共识声明将耐受性定义为整个细菌群体在抗生素治疗中存活的能力，而持久性通常描述的是生长缓慢或代谢休眠的细菌亚群在抗菌抗生素暴露下耐受杀死的能力。当用杀菌剂攻击时，同一种群中的持久性细胞和其他细胞表现出双相杀伤模式，因为它们以不同的速率被杀死。

抗生素的持续使用延长了抗生素治疗，导致难治性感染或一旦停止治疗复发。此外，抗生素的持久性促进了抗生素耐药菌株的出现。由于这些重要的临床意义，药物的持久性在不同的细菌种类中得到了广泛的研究。与细菌感染相比，用于治疗真菌疾病的杀灭药物的选择极为有限，使得杀灭真菌的研究有限。尽管一些研究已经描述了杀菌剂在一些致病真菌物种中的持久性，但对杀菌剂持久性的了解，特别是体内杀菌剂持久性的决定因素和机制，仍然非常有限。

机理模式图（图源自Cell Host & Microbe ）

新生隐球菌是隐球菌性肺炎和脑膜炎的主要病因，它最近被世界卫生组织确认为“关键优先”的人类真菌病原体。两性霉素B (AmB)靶向真菌膜成分麦角甾醇，是唯一被批准用于治疗隐球菌病的杀菌剂。尽管以AmB为基础的治疗有效，但许多患者并没有完全清除真菌，并且隐球菌感染的复发是常见的，这增加了在某些情况下，AmB在治疗隐球菌病过程中可能无效杀死的可能性。

为了解决这些问题，作者确定了静止期蛋白指标Sps1和代谢指标麦角硫因，并开发了单细胞评估方法的组合，包括基于荧光激活细胞分选(FACS)(靶向Sps1)和基于拉曼光谱的评估(靶向麦角硫因)。通过这些方法，发现在小鼠肺中具有高水平这些指标的新生隐球菌细胞中富集了耐AmB持久性基因。进一步表明AmB的持久性涉及两个平行机制：抑制能量代谢和诱导以麦角硫因(隐球菌静止期抗氧化剂)为中心的抗氧化系统。此外，美国食品和药物管理局(FDA)批准的药物筛选显示，抗抑郁药舍曲林对AmB顽固分子有很好的活性。总的来说，该研究为肺隐球菌病中高度耐AmB的隐球菌持久性储层的形成提供了证据和机制理解，这可能代表了一个以前被忽视的问题，与隐球菌病或其他致命真菌疾病患者中基于AmB的治疗无效相关。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00507-3

转自：“iNature”微信公众号

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