创伤后应激障碍（PTSD）是一种个体经历创伤而引起的神经精神疾病，其症状主要包括闪回、回避、高度警觉以及其他认知情绪障碍。不同个体对PTSD的易感性存在差异，其发病率约为10%-20%，至今仍未完全理解为何一些人在经历创伤性刺激后患上PTSD，而其他人则未受影响。目前，临床上治疗PTSD的方法主要包括暴露疗法和/或抗抑郁药物治疗。尽管这些方法能够减轻一些患者的症状，但总体效果并不十分显著，因此，PTSD的治疗仍然是一个亟待解决的问题。

2024年1月4日，华中科技大学同济医学院基础医学院的刘丹教授和朱铃强教授团队在Journal of Clinical Investigation 杂志上发表了一篇题为“Synapsin 2a/Synaptogyrin-3 interaction regulates fear extinction in mice”的研究论文，该研究首次揭示了FDA批准的抗HIV药物利托那韦能够阻有效地促进恐惧记忆的消退，为PTSD的治疗提供了全新的方向。

课题组首先利用主成分分析将小鼠分为消退难和消退易两组，随后发现消退难小鼠的BLA脑区存在兴奋/抑制（E/I）失衡，主要由于IL-BLA中间能神经元的突触前抑制引起。接下来，作者发现上调的突触蛋白Synapsin 2a（Syn2a）通过其特定的H结构域与Synaptogyrin-3（Syngr3）中的91-99氨基酸结合，导致IL-BLA中间能神经元环路的突触前抑制引起恐惧记忆消退障碍。通过构建Syn2a过表达（Syn2a-E）转基因小鼠模型，作者发现Syn2a-E小鼠呈现与消退难小鼠相似的表型，即较高的僵直率，而降低Syn2a-E小鼠IL脑区神经元中的Syn2a可显著缩短平均僵直率。

通过采用基于双病毒的Cre-loxp系统，作者有针对性地上调IL-BLA中间神经元特定环路中的Syn2a蛋白，也观察到相应的改变，进一步证实了Syn2a在这一神经环路中的关键作用。作者通过设计多肽（即Syngr3的91-99氨基酸，命名为P-2A）利用TAT的穿膜功能将P-2A吸收进入血液并穿过血脑屏障，被神经细胞摄取发挥其生物学功能，在体实验证明P-2A可挽救Syn2a-E小鼠受损的恐惧消退，可恢复Syn2a-E小鼠减少的SNARE复合物形成和BLA中间神经元中sEPSCs的频率。

通过分子对接的策略，作者选出4个已商业化并且FDA（https://zinc.docking.org/）批准的药物化合物能够潜在破坏Syn2a/Syngr3结合。通过体外和体内实验结果，发现只有抗艾滋病药物利托那韦能够在体内外阻断Syn2a和Syngr3之间的相互作用，从而挽救Syn2a-E和难消退小鼠的突触前囊泡释放，恢复其减少的SNARE复合物形成，挽救BLA中间神经元中sEPSCs的频率，并显著改善Syn2a-E小鼠以及EXT-R小鼠的恐惧记忆消退。充分证明了利托那韦在治疗恐惧记忆消退中的重要作用。

文章模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）

华中科技大学同济医学院基础医学院刘丹教授、朱铃强教授为该论文的通讯作者。华中科技大学同济医学院基础医学院博士研究生沈细亚、博士后张娟、博士后黄和周为共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金、中组部万人计划青年拔尖人才计划、湖北省自然科学基金的大力支持。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/172802

转自：“iNature”微信公众号

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