脂滴（LD）是动态的脂质储存细胞器，可以通过自噬机制降解以释放中性脂质，这一过程称为脂肪自噬。然而，脂肪自噬的特异性受体和调节机制在很大程度上仍然未知。

2024年1月20日，华中科技大学丁彬彬团队在Nature Communications 发表题为“ATG14 targets lipid droplets and acts as an autophagic receptor for syntaxin18-regulated lipid droplet turnover”的研究论文，本研究发现ATG14 (PI3KC3-C1复合体的核心单位)也靶向LD，并作为自噬受体促进LD降解。Syntaxin18 (STX18)是一种负调控因子，它与ATG14结合，破坏ATG14-ATG8 家族成员的相互作用并破坏 PI3KC3-C1复合物的形成。

敲低STX18不仅激活了依赖于ATG14的脂噬(ATG14是PI3KC3-C1复合物的核心单位)，而且还激活了ATG14作为自噬受体的脂噬，导致LD相关抗病毒蛋白Viperin的降解。此外，冠状病毒M蛋白结合STX18并破坏STX18-ATG14的相互作用，从而诱导脂噬和降解Viperin，促进病毒的产生。总之，该研究提供了之前未描述的ATG14在脂质代谢和病毒产生中发挥额外作用的机制。

脂滴（LD）被单层磷脂包围，是高度动态的细胞器，负责储存中性脂质。LD在多种细胞过程中发挥重要作用，包括膜生物发生、病毒包装和宿主防御。LD降解有两种途径。LD分解代谢的典型途径是由三种脂肪酶催化的脂肪分解。另一种是通过脂噬降解，这是一种选择性自噬机制，LD被自噬体吞噬并在溶酶体中分解。脂噬包括形成前自噬体结构、由特异性受体介导的自噬体识别和吞噬LD以及自噬体与溶酶体融合降解LD。关于脂解调节机制的大量知识已被汇编;然而，脂噬启动的机制仍不清楚。

脂肪自噬在肝脏代谢、病毒产生、神经炎症、胆固醇外排、产热和衰老中起着重要作用。在肝细胞中，Rab10通过与EHBP1和EHD2结合，将LC3阳性自噬膜募集到LD表面。Rab7 调节溶酶体向LD的转运，从而激活脂肪自噬。最近的一项研究确定了氧固醇结合蛋白(OSBP)相关蛋白8 (ORP8)的关键作用，ORP8是一种已知的内质网脂质转运蛋白，定位于LD，并通过与ATG8家族成员(ATG8s)相互作用作为脂噬的自噬受体。然而，其他定位于LD的蛋白是否可以作为受体介导脂噬仍有待探索。

ATG14是自噬起始复合物III类磷脂酰肌醇3-激酶复合物1（PI3KC3-C1）的核心成分，由 VPS34、Beclin1、p150和ATG14组成，负责通过生成磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P）启动自噬。ATG14的N端半胱氨酸重复序列对于Beclin1-Vps34-p150复合物的内质网定位和募集至关重要。C端BATS结构域可以感知膜曲率并通过两亲性α螺旋与膜结合。在最终成熟过程中，寡聚体ATG14直接与STX17–SNAP29复合物结合，促进膜拴系和自噬体-溶酶体融合。除了与自噬体膜结合外，ATG14还与LD的定位有关，其获得和丢失导致小鼠肝脏和血清中甘油三酯水平的下降和升高。然而，ATG14调节LD动力学的确切机制仍然知之甚少。

STX18-ATG14轴调节脂肪自噬模型（图源自Nature Communications ）

该研究发现ATG14靶向LD，通过LC3相互作用区（LIR）与ATG8相互作用，并作为自噬受体通过脂肪自噬调节LD转换。研究结果还鉴定了Syntaxin18（STX18），它通过调节ATG14-ATG8s的相互作用和PI3KC3-C1复合物的形成来抑制脂肪自噬。冠状病毒膜蛋白M通过结合STX18并破坏STX18-ATG14相互作用诱导噬脂，导致LD相关抗病毒蛋白 Viperin降解。因此，该研究揭示了STX18调节ATG14介导的噬脂机制，并强调了冠状病毒如何调节噬脂以降解LD相关的抗病毒蛋白。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-44978-w

转自：“iNature”微信公众号

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