这项工作旨在探讨吸烟如何影响炎症性肠病（IBD）的发展。

2024年1月18日，浙江大学李雪、同济大学刘占举、 牛津大学Jack Satsangi及爱丁堡大学Evropi Theodoratou共同通讯在Nature Communications发表题为“Altered DNA methylation within DNMT3A, AHRR, LTA/TNF loci mediates the effect of smoking on inflammatory bowel disease”的研究论文，本研究首先采用前瞻性队列研究和一项孟德尔随机化研究，以评估吸烟行为、吸烟相关DNA甲基化与克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎 （UC）风险之间的关联。然后，研究进行全基因组甲基化分析和共定位分析，以验证观察到的关联。

与从不吸烟相比，当前和以前的吸烟习惯与CD（P = 7.09×10?10）和UC（P < 2 × 10?16）风险增加有关。cg17742416 [DNMT3A] 的DNA甲基化改变与CD（P=7.30 × 10?8）和UC（P = 1.04 × 10?4）风险相关，而cg03599224 [LTA/TNF]与CD风险相关（P=1.91×10?6），cg14647125 [AHRR]和cg23916896 [AHRR]与UC风险相关（P=0.001和0.002）。本研究确定了吸烟对IBD发病的生物学机制和途径。

炎症性肠病（IBD）是一种慢性复发性消化道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)两种亚型。IBD的发病率和患病率在全球范围内持续上升，最近的估计表明，有0.5~1%的欧洲人患有这种疾病。来自移民和其他研究的流行病学证据越来越多地表明暴露组与IBD的发展有关。在环境诱因中，吸烟是研究最深入的。在观察性研究中，吸烟一再与IBD风险有关。据报道，吸烟状况（即当前吸烟和既往吸烟）对UC和CD的差异影响是不同的。尽管几十年来使用不同的方法进行了研究，但目前对这些影响背后的机制的理解仍然有限，部分原因是与观察性研究相关的固有局限性，包括残余混杂和反向因果关系。

为了在全基因组关联研究（GWAS）数据可用的时代克服这些局限性，利用遗传变异体作为替代指标的孟德尔随机化(MR)分析现在被广泛应用于评估可改变的暴露与疾病相关性状之间的因果关联。由于遗传变量在疾病发生前是随机分类的，因此它们自我适应的生活方式和环境因素具有免疫力。此外，随着表观基因组关联研究（EWAS）的发展，吸烟已被证明可以在全表观基因组水平上推断DNA甲基化状态的变化。同时，DNA甲基化改变也与IBD的潜在发病机制有关。在一项病例对照研究中，有人提出吸烟相关的 DNA 甲基化变化在机制上与 CD 风险有关，但相关数据相对较少。研究假设吸烟可能通过调节循环免疫系统细胞中的DNA甲基化状态来影响IBD的易感性。

本研究的研究设计（图源自Nature Communications ）

该研究首先旨在通过英国生物样本库的前瞻性队列研究来评估吸烟与IBD风险之间的关联。然后，通过进行MR分析评估吸烟行为与吸烟相关DNA甲基化与IBD之间的潜在因果关系，最后通过全基因组甲基化和共定位分析验证这些关联。该研究表明，DNMT3A、LTA/TNF 和 AHRR 的表观遗传失调可能介导吸烟对 IBD 发病机制的致病作用，从而为肠道和循环中的免疫系统功能和机制研究提供见解，以探索该疾病的潜在途径。因此，这些发现为探索疾病发病机制以及开发基于表观遗传机制的新型药物和非药物干预措施以预防和治疗IBD提供了潜在的途径。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-44841-y

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！