尽管肝癌的治疗选择越来越多，但只有一小部分患者获得了长期的临床益处。

2024年1月21日，上海交通大学王存、覃文新及Rene? Bernards共同通讯在Gastroenterology（IF=29）在线发表题为“Dual inhibition of CDK4/6 and XPO1 induces senescence with acquired vulnerability to CRBN-based PROTAC drugs”的研究论文，该研究发现CDK4/6和XPO1的双重抑制诱导衰老，并对基于CRBN的PROTAC药物具有获得性易感性。CDK4/6抑制剂与XPO1抑制剂联用在体内外均可协同诱导肝癌细胞衰老。XPO1抑制剂的作用是引起RB1在细胞核内的积累，导致E2F信号减少，促进CDK4/6抑制剂诱导衰老。

通过抗衰老药物筛选，基于CRBN的PROTAC ARV-825被确定为一种选择性杀死衰老肝癌细胞的药物。CRBN上调是衰老肝癌细胞的脆弱性，使其对基于CRBN的PROTAC药物敏感。在机制上，该研究发现USP2直接与CRBN相互作用，导致衰老肝癌细胞中CRBN的去泛素化和稳定。总之，该研究表明CDK4/6抑制剂和XPO1抑制剂联合使用对肝癌细胞的衰老具有显著的协同作用。这些发现也揭示了衰老肝癌细胞对基于CRBN的PROTAC治疗易感性的分子过程。

细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4/6)在细胞周期从G1期到S期的转变中起关键作用。它们与细胞周期蛋白D结合形成一个复合物，使RB1磷酸化，并导致转录因子E2F从RB1-E2F复合物中释放出来。这一过程激活了与细胞周期转换相关的基因转录，是各种恶性肿瘤发生和发展的必要条件。由于大多数癌细胞具有完整的RB1基因，并且依赖于CDK4/6激酶活性来维持增殖，因此药物抑制CDK4/6已成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点。

CDK4/6抑制剂在治疗ER阳性乳腺癌中已显示出显著的疗效、安全性和耐受性，因此广泛探索其在其他癌症类型中的应用。然而，由于这些药物对衰老诱导和潜在耐药机制的不同影响，将这些药物的单药给药转化为不同类型的癌症已被证明具有挑战性。为了克服这些障碍，研究人员正在测试CDK4/6抑制剂与经典细胞毒性化疗、靶向治疗或免疫治疗的组合方法，用于广泛的实体瘤。此外，MEK抑制剂与CDK4/6抑制剂联合使用有望诱导KRAS突变肺癌和胰腺癌的细胞衰老。Palbociclib也被发现在肝癌中诱导可逆的细胞周期阻滞，并且在临床前模型中，sorafenib或reorafenib与Palbociclib的联合已显示出不同程度的协同作用。因此，寻找有效的、临床批准的联合药物，可以和更深入地了解限制CDK4/6抑制剂作用的因素可能有助于其在治疗包括肝癌在内的各种类型癌症的临床应用。

机理模式图（图源自Gastroenterology ）

细胞衰老可由各种应激源触发，包括DNA损伤、致癌应激、氧化应激和癌症治疗引起的基因毒性应激。衰老细胞的特征是稳定的细胞周期停滞，最初在癌症治疗中用作抗肿瘤干预。衰老的另一个标志是衰老相关分泌表型(SASP)，其特征是分泌促炎细胞因子、生长因子和基质金属蛋白酶(MMPs) 。SASP可以通过触发免疫反应和促进肿瘤抑制来减弱肿瘤生长。然而，由于所涉及的分泌因子具有多效性，SASP的作用因环境而异。因此，使用抗衰老疗法选择性地靶向和消除衰老细胞可以避免肿瘤中持续衰老细胞的有害影响。

该研究结果表明，XPO1抑制剂通过阻断细胞核内的RB1起作用，导致E2F信号的减少，从而促进CDK4/6抑制剂诱导衰老。palbociclib和KPT-330诱导衰老使细胞对基于CRBN的PROTAC ARV-825敏感，这是由于CRBN上调，这代表了这些衰老肝癌细胞的脆弱性。在该研究中，TNF-α信号、炎症反应、IL- 2-STAT5信号和IL- 6-JAK-STAT3信号在衰老癌细胞中富集。该研究表明CDK4/6抑制剂和XPO1抑制剂联合使用对肝癌细胞的衰老具有显著的协同作用。这些发现也揭示了衰老肝癌细胞对基于CRBN的PROTAC治疗易感性的分子过程。

原文链接：

https://doi.org/10.1053/j.gastro.2024.01.025

转自：“iNature”微信公众号

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