肝癌是全球范围内高发的一类癌症，也是癌症导致死亡的第三大原因，其中以肝细胞癌（HCC）最为常见。肝脏中相对良性的脂肪积累，有可能发展成非酒精性脂肪性肝炎（NASH），进而增加患肝细胞癌的风险。

「NASH 患者的肝癌与病毒性肝炎引起的癌症不同，经常在没有肝硬化的情况下发展。」密西根大学的林建谍教授注意到，「我们猜测，NASH 相关的肝癌可能涉及到特定的疾病机制。」

林教授的研究团队以小鼠为模型，探究了肝脏受非酒精性脂肪肝影响而发生的分子和细胞变化，以及这些变化最终如何影响肝癌的进展。日前，研究团队在《细胞》子刊 Cell Metabolism 上发表的论文指出，脂肪细胞分泌的一种激素可以有助于遏制 NASH 发展为肝癌，在小鼠实验中有效地提高了生存率。这一发现为针对肝细胞癌开发新疗法提供了概念验证。

研究团队在先前的工作中首先利用单细胞 RNA 测序的技术构建了肝细胞图谱，比较健康小鼠和 NASH 小鼠的肝脏在细胞间信号传导方面的差异。在 NASH 情况下，有些特定的分子变化会破坏不同细胞类型的平衡和相互作用，而它们也就被研究人员视为逆转 NASH 向癌症发展的潜在治疗靶点。

林建谍教授和同事们注意到两种免疫细胞的变化似乎有助于肝细胞癌的发展：一种是类似于肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的巨噬细胞，一种是对抗受感染细胞或癌细胞的细胞毒性 T 细胞。在患有 NASH 的小鼠肝脏中，前者出现的一些分子特征通常与癌症相关，后者则显示出功能障碍的迹象。

「我们在巨噬细胞和 T 细胞中看到的这些变化和肿瘤微环境中的细胞变化相似，但它们在癌症明显之前就已出现。」林教授指出，「这提示我们，也许肝脏微环境中的这些变化可以为肝癌细胞的出现和生长提供肥沃的土壤。也就是说，一旦发展为非酒精性脂肪性肝炎，肝脏就已经为癌细胞的茁壮成长做好了准备。」

幸运的是，研究人员发现，脂肪细胞分泌的一种激素 Neuregulin 4（简写为 NRG4）可以作为「激素检查点」，在 NASH 期间抑制这种病理性的细胞变化。当小鼠缺乏这种激素，它们会更容易发展出严重的 NASH 和更多的肝脏肿瘤。

相反，研究人员给小鼠提高这种激素的水平，比如通过转基因手段让脂肪组织产生更多的 NRG4，或是补充重组的 NRG4 融合蛋白，有助于抑制 NASH 继续发展为肝癌，引发保护作用。

林建谍教授总结说：「许多关于肝癌的研究集中在癌性肝细胞本身，比如它们如何增殖、如何逃避免疫系统，我们的发现打破了这种以肝脏为中心的框架，表明脂肪衍生的激素实际上可以重新编程肝脏环境，并对肝癌的发展产生非常大的影响。」

转自：“丁香学术”微信公众号

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