大家好呀，不知不觉新冠疫情已全球大流行两年了，近来国内疫情多点频发，小编在此提醒朋友们勤洗手、戴口罩、多通风、少聚集。

相信大部分读者朋友们已接种新冠疫苗，而小编今天要分享的文章与新冠疫苗息息相关，近日肿瘤免疫主流期刊《Journal of ImmunoTherapy of Cancer》（IF: 13.751）刊登了一则Case report——全球第一例接种新冠疫苗后诱导的肿瘤自发性消退报告案例。

背景接种COVID-19疫苗是目前预防和缓解COVID-19的有效方法，在接种第一针和第二针RNA疫苗后，约有分别50%和69%的患者出现了发烧、头痛、肌痛和寒颤等由先天免疫引起的全身性的反应原性事件。

近年来关于由病原体感染引发的强烈免疫炎症反应，从而诱导的自发性肿瘤消退不断被报道，这一现象也引导了肿瘤微环境免疫调节治疗癌症的迈出第一步。首次报道的抗癌症免疫治疗是将链球菌接种到不可切除的肉瘤患者中，而使用卡介苗促进局部炎症已被应用于治疗非肌层浸润性膀胱癌。

案例报告2020年3月，一名61岁的女性被诊断为（AJCC分期：T2N0MX）唾液腺肌上皮癌，她接受了左侧腮腺切除术和术后放疗。治疗结束后，于2020年7月进行的CT扫描显示双侧肺结节增大，提示转移（图1A），随后的肺部病变活检证实肿瘤发生转移。由于缺乏对肌上皮癌的全身治疗标准，医生决定对患者进行密切监测和随访。

2021年1月，在首次诊断为肌上皮癌后约10个月，患者接受了第一剂mRNA-1273 COVID-19疫苗。报告的不良事件为第1天注射部位轻度疼痛和第2天全身轻度疲劳。

2021年2月，胸部监测CT扫描显示，患者肺结节的大小显著增大（图1B、1C），随后医生决定对其进行临床试验系统治疗。

2021年2月，在开始临床试验系统治疗之前，患者接受了第二剂COVID-19疫苗。报告的副作用比第一次注射后更严重：在接种疫苗后约9小时，患者出现持续两小时的38.3°C发烧和寒颤。患者还报告了3级疲劳、2级肌痛、2级肌无力、2级头痛和意识模糊，这些症状在接种疫苗后持续一周，并在一周内消退。

有趣的是，2021年3月，胸部CT扫描显示该患者肺结节缩小了13%（图1D）。因此，医生决定对该患者不进行临床试验治疗，而这项治疗计划本应该在CT后的第二天开始。而在胸部CT和肺活检前进行的逆转录PCR检测显示该患者未感染新冠。

随访的CT扫描显示该患者肿瘤持续缩小：在第二次注射疫苗后的3个月、6个月和9个月，肿瘤分别减少了50%、67%和73%（图1E-G）。因此，医生提出假设该患者肿瘤缩小归因于接种COVID-19疫苗后引起的全身性炎症反应。随后，研究团队对该病人肿瘤样本进行了免疫组化分析、靶向外显子测序和成像质谱流式技术分析，以验证假设。

图1. 疫苗接种前后的肿瘤病理变化

 对该病人原发肿瘤样本进行靶向外显子测序发现NOTCH3和TP53的致病性体细胞突变，肿瘤微卫星稳定，突变负荷低。HE染色切片的组织学分析显示，在新冠疫苗接种前，原发肿瘤和肺转移样本均只有较少且分散的免疫细胞局限于肿瘤边界，而PD-L1染色为阴性。该结果提示病人接种COVID-19疫苗前，肿瘤样本的免疫原性较差。

在肿瘤样本的组织学和免疫表型检查中，在接种后的肺活检标本中观察到大量炎症浸润，肿瘤细胞簇少（<5%），这表明肿瘤消退与抗癌免疫反应的诱导有关。为了进一步表征肿瘤免疫微环境，研究团队对该病人疫苗接种前的原发肿瘤和肺转移样本以及疫苗接种后的肺转移样本进行了成像质谱流式技术（图1I-J）。结果表明：

1.接种后的肺转移样本有显著的免疫细胞浸润，包括CD4+T细胞、CD8+T细胞、自然杀伤细胞、B细胞和树突状细胞，而接种前这些细胞的表达水平非常低；

2.接种疫苗后增殖肿瘤细胞的比例减少了5倍；

3.在肺转移样本中，接种疫苗后显示出更高比例的T细胞、颗粒酶B+细胞、B细胞、树突状细胞、CD8+T细胞以及调节性T细胞。疫苗接种前的样本M2巨噬细胞和中性粒细胞比例更高；

4.T细胞表型分析表明，在接种疫苗后，表达T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域的细胞比例增加，提示潜在的抗原暴露。相反，接种疫苗后，表达抑制性受体T细胞免疫球蛋白和粘蛋白TIM3的T细胞比例降低，提示T细胞的活化。

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图2. 疫苗接种后病人产生抗肿瘤免疫

 综上所述，这些结果表明，该病人接种mRNA-1273 COVID-19疫苗后刺激其机体产生强大的抗癌免疫反应，诱导了自发性的肿瘤消退。

小结该研究中，患者的临床诊疗过程以及疫苗接种前后的肿瘤样本分析支持研究团队提出的假设——mRNA-1273 COVID-19疫苗的接种诱导了病人免疫系统的激活，引起病人稳健和持续的抗癌反应，从而使得免疫细胞浸润和肿瘤消退。这是第一例COVID-19疫苗诱导的肿瘤消退的报告，而导致这种现象的宿主和肿瘤特征尚不清楚。

参考文献Sousa, L.G., D.J. McGrail, K. Li, M.L. Marques-Piubelli, et al., Spontaneous tumor regression following COVID-19 vaccination. J Immunother Cancer, 2022. 10(3).

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