阅读: 2022/11/3 14:01:07
疼痛,是身体在受到伤害性刺激时的自我保护机制;但在很多情况下,痛觉也会让我们陷入无尽的痛苦。对于长期被疼痛折磨的患者,镇痛药无疑是提高生活质量的礼物。
以阿片类药物为主的镇痛药可以有效地缓解疼痛,然而与此同时,这类药物会引起恶心、头晕和便秘等不良反应,还经常导致呼吸减慢。更令人担忧的是,阿片类药物容易成瘾。这些问题提醒科学家需要寻找具有全新机制的镇痛药。
近期,顶尖学术期刊《科学》发表的一篇论文中,一支国际团队带来了开发新型镇痛剂的一项重要进展:他们发现的新化合物,具有与阿片类药物吗啡相似的镇痛效果,但没有抑制呼吸和成瘾等不良反应,并且有望适用于广泛的群体。主导该研究的德国埃尔朗根-纽伦堡大学大学(FAU)的研究人员称,这是非阿片类镇痛剂开发过程的一个里程碑。
与阿片类药物靶向阿片类受体不同,新物质结合并激活的是一种肾上腺素受体(α2A-肾上腺素受体)。这是一种 G 蛋白偶联受体(GPCR),在中枢神经系统中受激活后具有缓解疼痛的作用,这一点已经在先前的研究中得到了证实。已经由一些 α2-肾上腺素受体激动剂,如右美托咪定(dexmedetomidine),被用于缓解疼痛,表明针对这一受体进行镇痛是可行的。
然而,已有的 α2-肾上腺素受体激动剂的适用范围非常有限,无法适用于广泛的患者群体。正如该研究的主要作者之一 Peter Gmeiner 教授指出:「右美托咪定具有强烈的镇静作用,这意味着只能在医院的重症监护环境中使用。」
因此,这支研究团队决定寻找一种新的化合物,可以在没有镇静作用的情况下激活中枢神经系统的 α2-肾上腺素受体。
▲研究示意图(
来源:参考资料 [1])
为了实现这一目标,研究人员在 3 亿多个虚拟分子的文库中进行筛选,通过计算的方法,将每一个虚拟分子对接到高度相似的 α2B-肾上腺素受体的结合位点,优先选择那些在物理上匹配但与已知药物在化学上无关的化合物。经过一系列复杂的虚拟对接模拟,研究人员选择了 48 种化合物进行从头合成并测试。
实验结果表明,有两个分子符合所需的标准,作为激动剂与 α2A-肾上腺素受体结合形成的复合物,实际结构与计算预测紧密关联,并且仅激活特定的 G 蛋白下游效应分子,启动的细胞信号通路比右美托咪定等已知的药物更具选择性。
研究人员在此基础上对获得的化合物分子进行了优化,增强其有效性。在动物实验中,研究人员证明,全身给药后,这些激活剂可以在动物大脑中达到有效的浓度,并帮助动物缓解多种形式的痛感。「我们特别高兴的是,即使剂量超出镇痛所需的剂量很多,这些新化合物也都不会引起镇静。」Gmeineer 教授说。
研究团队总结说,在非阿片类镇痛药的开发过程中,成功分离其镇痛特性和镇静作用是一个里程碑,特别是新发现的这些激动剂还具有生产相对简单、可以口服给药等优势。不过 Gmeineer 教授仍然谨慎地表示,尽管结果很乐观,但仍属于基础研究,药物开发有严格的控制,在临床应用之前还有很长的路要走。我们期待科学家们后续带来更多好消息,造福患者。
转自:“丁香学术”微信公众号
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