ASCVD一级预防是指在心血管事件发生之前，通过控制血脂异常、高血压、糖尿病、吸烟等心血管病主要危险因素，降低心血管临床事件发生风险的预防措施。血脂异常与动脉粥样硬化的关系最为紧密，对于合并有多重危险因素的ASCVD预防人群，血脂管理至关重要。众所周知，PCSK9抑制剂是目前临床疗效好、安全性佳的调脂药物，但其常规应用于ASCVD一级预防证据还不充分。

武汉市第五医院洪李锋教授在刚刚结束的阜外血脂暨心血管代谢医学高峰论坛上，从他汀是否够用？PCSK9i用于一级预防理由是否充分？社会经济学考量三个方面对“PCSK9抑制剂不应常规用于ASCVD一级预防”这一观点进行了报告。

一

他汀在一级预防中的循证证据

他汀类药物在一级预防中的循证依据充分。

（一）JUPITER研究

1.JUPITER研究探讨“健康人群”使用他汀的获益

JUPITER研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，共26个国家的1315个中心参加，随访5年。

该研究共计纳入17，802例无心血管事件患者，LDL-C水平<3.36mmol/L，但高敏C反应蛋白（Hs-CRP）>2mg/L。随机分为瑞舒伐他汀组（n=8,901），20mg/d和安慰剂组（n=8,901），观测其对心脏事件、脑卒中和其他主要心血管事件风险的影响。

主要终点：非致死性心梗、非致死性脑梗、不稳定心绞痛住院、动脉粥样硬化进展或者因心脑血管疾病死亡。

2.JUPITER研究：他汀治疗可预防心血管事件并降低全因死亡

随访到第12个月时，与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组LDL-C水平降低50%（P<0.001）。

在随访5年后，主要终点事件发生率分别为：瑞舒伐他汀组0.77%，安慰剂组1.36%，与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组主要心血管事件综合风险下降44%（HR，0.56，95% Cl，0.46-0.69）。

随访结束时，瑞舒伐他汀组全因死亡率为1%，安慰剂组为1.25%，与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组全因死亡风险下降20%（HR，0.80，95% Cl，0.67-0.97，P=0.02）。

3.JUPITER研究事后分析：LDL-C<50mg/dl患者能够获得更多获益

JUPITER是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，纳入17,802例高敏C反应蛋白≥2mg/L且LDL-C<130mg/dl的健康男女，随机使用瑞舒伐他汀20mg/d或安慰剂，事后分析随访LDL-C是否<50ng/dl，患者全因死亡、心血管事件以及不良反应的影响。

结果：

LDL-C<50mg/dl患者主要心血管事件发生率进一步降低

LDL-C<50mg/dl患者较未达到此目标患者心血管事件风险更低

（二）HOPE-3研究

1.HOPE-3研究：在无心血管事件中危人群中的一级预防

HOPE3研究是一项研究者发起的大规模国际多中心临床试验，采用随机分组、双盲、安慰剂对照、2×2析因分析的研究设计，在不限定血压及血脂水平且无心血管疾病史的心血管疾病中等危险（年均心血管事件发生率1%）人群中，考察降压（坎地沙坦16mg+氢氯噻嗪12.5mg）与降脂（瑞舒伐他汀10mg）分别及联合治疗对心血管转归终点事件的影响。

HOPE3研究的两个共同主要终点事件

心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致死性脑卒中；

心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致死性脑卒中+复苏的心脏骤停+心力衰竭+动脉血运重建术。

HOPE3研究于2007年启动，在21个国家228个研究中心，最终共有12,705例受试者（其中来自中国的受试者达3,677例）经随机分组进入双盲治疗随访（平均5.6年）。

2.HOPE-3降脂分支研究：对于无心血管事件中危人群中，降低LDL-C水平可降低心血管事件

在平均5.6年的治疗随访中，与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀治疗组LDL-C水平平均进一步降低0.9mmol/L，降低幅度为26.5%（P<0.001）。

瑞舒伐他汀治疗组心血管转归终点事件显著降低：即共同主要终点事件1的发生率降低24%，共同主要终点事件2的事件发生率降低25%。

（三）CARDS研究

1.CARDS研究：他汀在2型糖尿病人群中的一级预防

CARDS研究在英国及爱尔兰132家中心入选2,838例40-75岁的患者，这些患者随机分配到安慰剂组（n=1,410）或阿托伐他汀10mg/d组（n=1,428）。

研究受试者无心血管病史记录，LDL-C<4.14mmol/L，空腹TG 6.78mmol/L，同时包括至少一项下列风险因素：视网膜病变、蛋白尿、正在吸烟或高血压。

该研究旨在评估LDL-C水平不高的2型糖尿病患者使用阿托伐他汀10mg/d对主要心血管事件一级预防的影响。随访期中位时间为3.9年。

主要终点为首次发生下列心血管事件的时间：急性冠心病事件、冠脉血运重建或卒中。

2.CARDS研究：他汀用于LDL-C水平不高的2型糖尿病患者可降低其首发心血管疾病风险

与安慰剂组相比，阿托伐他汀组的主要心血管事件风险比率降低37%（P=0.001）。

对各事件单独评估显示，急性冠心病事件降低36%，冠脉血运重建降低31%，卒中降低48%。

阿托伐他汀降低死亡率27%（p=0.059）。

（四）ASCOT研究

1.ASCOT研究：他汀在高血压人群中的一级预防

ASCOT-LLA研究，采用双盲、安慰剂对照设计，共入选10,305例符合条件的受试者，随机分为两组，分别接受阿托伐他汀（10mg/d，5,168例）或安慰剂（5,137例）治疗。于2002年底提前结束。原计划随访5年，但平均随防至3.3年时。

该研究旨在评估总胆固醇≤6.5mmol/L的高血压患者在接受药物降压治疗（以氨氯地平为基础或以阿替洛尔为基础）的同时，服用阿托伐他汀或安慰剂对心血管终点事件的影响。

其主要终点为由致死性冠心病与非致死性心肌梗死组成的复合终点，次要终点包括任何冠状动脉事件、任何心血管事件与治疗措施、致死性与非致死性卒中、心血管死亡、任何原因所致死亡、发生慢性心绞痛、心力衰竭与外周血管疾病。

2.ASCOT研究：高血压患者使用他汀降胆固醇治疗能进一步降低心血管终点事件发生率

相对于安慰剂，阿托伐他汀组降低主要心血管事件36%（HR 0.64，[95% CI，0.50-0.83]，p=0.0005）。且这种获益在随访的第一年就出现了。

降低致死性和非致死性卒中27%（HR 0.73[95% CI，0.56-0.96]，p=0.024）。

降低总心血管事件21%（0.79[95% CI，0.69-0.90], p=0.0005）。

降低总冠状动脉事件29%（0.71[95% CI，0.59-0.86]，p=0.0005）。

（五）WOSCOPS研究

1.WOSCOPS研究：他汀在心血管一级预防的长期获益

WOSCOPS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的一级预防研究，旨在评估检验降低LDL-C初始水平≥190mg/dl无心血管疾病证据患者降低LDL-C水平的获益。招募了6,595名年龄在45-64岁之间的男性，随机分为普伐他汀40mg/d组和安慰剂组。

研究的主要终点事件是：1.冠心病（CHD）死亡加非致死性心肌梗死（MI）的联合终点；2.CHD死亡；3.非致死性MI。

在4.9年的随机对照试验阶段评估对冠心病和主要不良心血管事件（MACE）的影响，并在共20年的随访中评估其对死亡率结果的影响。

2.WOSCOPS研究：他汀早期降脂治疗可长期获益

5年随访普伐他汀显著降低LDL-C水平20%，降低主要联合终点（非致死性MI和CHD死亡）的发生风险31%。

随访20年结果显示，普伐他汀组获益持续存在，与安慰剂组相比，普伐他汀组患者冠心病死亡率风险降低22%（HR 0.78，95% CI，0.64-0.94，p=0.011），全因死亡率降低12%（HR 0.88，95% CI，0.80-0.96，p=0.005）。

降低LDL-C的ASCVD一级预防临床研究汇总

二

PCSK9i用于一级预防理由是否充分

PCSK9i目前缺乏用于ASCVD一级预防可降低心血管事件的研究。

PCSK9i系列Ⅲ期研究汇总

研究人群汇总：

高心血管风险人群或ASCVD人群；

原发性高胆固醇血症（家族性，非家族性，杂合子，混合型）。

研究终点：

心血管事件；

LDL-C/其他血脂指标的降低。

中-高心血管风险或家族性高胆固醇血症的非ASCVD人群中被证实可降低LDL-C，但未证实可降低心血管事件。

指南对于PCSK9i的推荐

三

社会-经济学考量

患者依从性：ASCVD一级预防治疗时间长，应考虑药物价格等因素对患者依从性的影响。

治疗费用-效益的影响：大量患者使用PCSK9抑制剂常规作为ASCVD一级预防，导致相关费用支出增加，但获益并未证实。

总结

他汀：他汀类药物证据充分，仍应作为ASCVD患者一级预防的基石。

PCSK9i：目前无研究证实PCSK9i在无心血管事件人群中对心血管终点事件可产生有益影响，且价格较高，不建议常规用于ASCVD的一级预防。

专家简介

洪李锋，医学博士、武汉市第五医院主任医师、硕士生导师，省临床重点专科带头人，公派德国Soest医院及Bergmanshail医院访问学者。兼任武汉市心血管内科医师学会副主委、武汉市青年医师协会副主委等10余项学术任职，主持科研项目9项，以第一作者（含通讯作者）发表论文40余篇，其中SCI收录12篇，兼任Lipids & Cardiovascular Research及临床内科杂志编委，Scientific Reports、PLOS ONE等多种SCI期刊审稿人。擅长复杂高危心血管疾病介入诊疗，累计完成心血管介入手术10000余例，入选“武汉黄鹤英才领军人才计划”、“武汉青年科技晨光计划”及“武汉中青年医学骨干人才”。

转自：“医谱学术”微信公众号

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