5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil, 5-FU）联合其它化疗药物，是晚期结直肠癌患者最常用的治疗策略，而骨髓抑制是5-FU最主要的副作用之一。最新研究表明：5-FU化疗导致的骨髓抑制等不良反应可能与其抗肿瘤活性有关。5-FU可选择性地诱导髓源性抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）的凋亡，有效减少荷瘤小鼠肿瘤组织中MDSCs的积累，恢复细胞毒T淋巴细胞（Cytotoxic T lymphocytes, CTLs）的效应子功能，从而遏制肿瘤的发生发展，但5-FU抑制MDSCs的分子机制目前鲜见报道。因此，阐明5-FU抑制MDSCs、提高CTLs浸润的分子机制具有重要的理论意义和应用价值。

近日，天津大学生命科学学院英才副教授吕春婉团队，在5-FU抑制MDSCs的研究中取得重要突破，在Cancers上发表题为“5-Fluorouracil Suppresses Colon T umor through Activating the p53-Fas Pathway to Sensitize Myeloid-Derived Suppressor Cells to FasL+ Cytotoxic T Lymphocyte Cytotoxicity”的研究论文，文中指出：5-FU化疗通过激活p53-Fas通路以抑制MDSCs的积累，并增加CTLs的肿瘤浸润。

（1）5-FU在体外通过激活p53上调MDSCs中 Fas的表达：Fas介导的细胞凋亡可调控MDSCs的动态平衡。我们从小鼠单核巨噬细胞J774A.1中分选出CD11b+Gr1+细胞，将其命名为J774M细胞，用于体外模拟MDSCs细胞。用不同浓度的5-FU处理J774M细胞，发现5-FU可剂量依赖性地上调p53的表达，并以剂量依赖性的方式诱导Fas的表达。为验证5-FU是否通过p53诱导Fas，我们构建了p53基因敲低的J774M细胞。结果表明，p53基因敲低可有效逆转5-FU诱导的J774M细胞中Fas的表达（图1）。

图1. 5-FU在体外通过激活p53上调MDSCs中 Fas的表达

（2）5-FU抑制荷瘤小鼠体内MDSCs的积累并增加CTLs浸润。为在体内验证5-FU抑制MDSCs的分子机制，我们构建CT26结直肠癌小鼠模型，用5-FU进行治疗。将荷瘤小鼠的肿瘤组织、脾脏组织和骨髓组织分别消化成单细胞，对CD11b+Gr1+MDSCs进行流式分析，检测MDSCs中Fas的表达和积累。结果表明：5-FU治疗可显著诱导肿瘤组织、脾脏组织和骨髓组织浸润MDSCs中Fas的表达，并可有效抑制MDSCs的积累（图2）。随后，我们分析了肿瘤组织中CTLs的浸润情况。结果表明：由于5-FU抑制了MDSCs，5-FU治疗组的CTLs肿瘤浸润显著提高（图3）。

图2. 5-FU在荷瘤小鼠体内抑制MDSCs的积累

图3. 5-FU在荷瘤小鼠体内增加CTLs的浸润

（3）5-FU化疗抑制结直肠癌患者中MDSCs的积累并增加CTLs浸润。我们比较了未经治疗和经 5-FU 治疗的结直肠癌患者的外周血中MDSCs的水平。结果表明，5-FU化疗对总CD11b+细胞没有显著影响，但显著减少了CD11b+HLADR?MDSCs细胞亚群。此外，与未经治疗的患者相比，经5-FU化疗的患者外周血中CTLs的浸润程度显著提高。

图4. 5-FU化疗抑制结直肠癌患者外周血中MDSCs的积累并增加CTLs浸润

本研究工作首次揭示了5-FU通过p53-Fas通路诱导MDSCs死亡，增强肿瘤微环境中CTLs的浸润，从而抑制结直肠肿瘤的生长。该发现从免疫学的角度为5-FU的抗肿瘤机制提供了新思路。

来源：天津大学生科院

原文链接：

https://www.mdpi.com/2072-6694/15/5/1563

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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