原创 汤地 刘宇虹 华誉学术 2022-05-06 17:30

Journal of Exploratory Research in Pharmacology

《药理学探索研究杂志》

文章导读

胰腺导管腺癌 (Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) 是一种最具挑战性的难治性恶性肿瘤，有关PDAC治疗的研究成果和临床转化仍有待进步。由于传统的非手术治疗方法收效甚微，PDAC的5年生存率大概是5%-10%。现有的研究揭示了MYC基因影响PDAC的具体机制，并阐明抑制MYC是一种富有前景的治疗方向。本综述探讨了直接或间接针对MYC的胰腺癌治疗策略。

作为一种经典的核受体/转录因子，Myc蛋白的过表达是PDAC发生和发展的重要事件。有关的基因组变异中，MYC基因扩增是最常见的类型。研究还发现，细胞内多种信号网络的异常激活（如KRAS基因突变，在PDAC中的发生率高达90%），可使Myc过表达或蛋白稳定性变化，进而影响一系列细胞生物学活动，从而导致癌症发生（图1）。

图1 Myc调控的细胞功能谱。转载自参考文献9，已获得Springer Nature的许可，版权2018。

长期以来，试图直接作用于MYC序列的研究进展并不顺利，这其中CRRISPR-Cas基因编辑技术、非编码RNA近年来受到关注。主流的策略仍是利用间接手段以对抗MYC基因的过表达，大致可分为六大类：

(1)针对MYC转录；

(2)针对MYC mRNA翻译；

(3)调节Myc的稳定性；

(4)调节Myc-Max相互作用；

(5) 针对Myc与下游基因的结合；

(6)应用合成致死概念(表1、图3)。

表1 针对MYC以治疗PDAC的候选化合物

图3 示意图：间接针对MYC的六种方法

结论展望

抑制MYC 基因转录和调节Myc蛋白质稳定性（如蛋白酶体-泛素系统）的方法最常见，有关的实验室研究和临床试验也相对较多。此外，通过针对Myc/MAX异二聚体形成，可有效抑制Myc蛋白对下游基因的调控作用。然而由于细胞内的代偿机制，作用于单一通路的方法容易以耐药而告终。因此，应用合成致死概念，或可弥补这类不足，并由此挖掘更多的潜在靶点。可以肯定的是，针对MYC治疗PDAC是一个广阔且富有前景的研究方向。

本文“Targeting MYC to Combat Pancreatic Cancer”在期刊Journal of Exploratory Research in Pharmacology上发表，DOI：10.14218/JERP.2021.00015

投稿：2021年6月1日；修回：2022年2月15日；接受：2022年3月11日；上线：2022年4月28日

作者简介

通讯作者

汤地

主任医师，外科学博士。中山大学附属第七医院普通外科主任，中山大学医学院副院长。从事消化道肿瘤研究，主要方向包括胰腺癌的发生与转移机制研究，肝癌免疫微环境的变化与临床化疗联合免疫治疗的模式探究等。发表中英文核心期刊近50篇，参与多部专著编委。

第一作者

刘宇虹

中山大学附属第七医院研究生（外科学方向）在读。在导师的指导下进行肿瘤类器官培养及转化研究，主要利用类器官模型研究肿瘤的精准防治及新型免疫疗法。目前发表中文核心一篇，SCI一篇，参与多项国家级，省市级课题。

第一作者

甘翌翔

中山大学医学院临床医学专业在读本科生，先后于中山大学孙逸仙纪念医院、中山大学附属第七医院进行本科科研。以共同第一作者身份发表SCI论文1篇。主要研究兴趣：肝胆胰肿瘤的临床诊治与药物研发，虚拟现实技术在解剖学、外科学的应用。

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