免疫检查点阻断(ICB)治疗在很大程度上难以治疗恶性胶质瘤。

2023年3月23日，陆军军医大学刘新东、卞修武、王岩及吕胜青共同通讯在Cancer Cell（IF=38）在线发表题为“Neutralizing IL-8 potentiates immune checkpoint blockade efficacy for glioma”的研究论文，该研究表明中和IL-8能够增强免疫检查点阻断对胶质瘤的疗效。为了探索潜在的免疫调节因子，该研究检查了胶质瘤的微环境，发现肿瘤浸润的T细胞主要局限于血管周围袖口，并表达高水平的CCR5、CXCR3和程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)。结合T细胞聚类和T细胞受体(TCR)克隆扩增分析，潜在的肿瘤杀伤T细胞主要分为预耗竭/耗竭和效应CD8+ T亚群，以及细胞毒性CD4+ T亚群。

值得注意的是，CD4+ T细胞的一个独特亚群表现出先天特征，优先表达白细胞介素-8 (IL-8)。该研究证明产生IL-8的CD4+ T细胞、髓系细胞和肿瘤细胞协调骨髓来源的抑制细胞浸润和血管生成，这导致肿瘤生长增强，但降低了ICB的疗效。抗体介导的IL-8阻断或其受体CXCR1/2的抑制，释放抗PD-1介导的抗肿瘤免疫。因此，该研究结果强调IL-8是胶质瘤的联合免疫治疗靶点。

恶性胶质瘤预后非常差，仍然具有挑战性，因为标准治疗的选择有限。尽管免疫检查点封锁(ICB)治疗在治疗多种肿瘤方面取得了显著的成功，但ICB治疗恶性胶质瘤的临床获益仍不明显。可能的原因包括胶质瘤细胞的内在特性，例如它们具有巨大的遗传异质性，但突变负担低，或者由普遍的肿瘤相关骨髓细胞控制的高度免疫抑制微环境的外在特征，以及破坏T细胞介导的抗肿瘤免疫的微血管龛。

越来越多的证据表明，肿瘤浸润T细胞的异质性和功能状态在形成抗肿瘤免疫和免疫治疗反应中起着关键作用。胶质瘤微环境中同时存在CD4+和CD8+ T细胞，尽管它们的出现频率低于髓系细胞；它们随肿瘤分级呈矛盾的增加，表明它们的功能多样性。事实上，最近在单细胞水平上对T细胞衰竭评估的研究表明，胶质瘤浸润性T细胞包括不同的亚群，其中一小部分T细胞是克隆扩增的，主要分为耗竭亚群、效应亚群或记忆亚群，而其余大部分肿瘤浸润性T细胞没有克隆扩增，其功能仍未被探索。

机理模式图（图源自Cancer Cell ）

该研究发现了一个独特的产生白细胞介素-8 (IL-8)的CD4+ T细胞子集，它表现出先天特征，与不良预后相关。该研究发现IL-8+CD4+ T细胞可以单独和/或与其他产生IL-8的细胞一起发挥作用，以巩固胶质瘤微环境的免疫抑制特性。

引人注目的是，抗PD-1免疫治疗提高了IL-8的全身表达，并通过加强免疫抑制来削弱ICB的疗效。因此，该研究定义了一个治疗靶向趋化轴，靶向IL-8 / CXCR1 / CXCR2轴与ICB联合可能有益于胶质瘤患者。

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00077-6

转自：“iNature”微信公众号

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