编者按：

科技兴则民族兴，科技强则国家强。为了更好的展现学校科研动态，增强广大科研工作者的认同感、归属感、自豪感，激发科研创新活力、促进学科交叉融合，科学研究院将持续汇总报道校内各单位重要科研进展，诚邀各单位积极来稿。

内容速览

1.物理学院与广东省磁电物性分析与器件重点实验室在二维铁电研究与器件方面取得新进展

2.化学学院童明良教授课题组在高稳定性球状镧系纳米团簇用于核磁共振成像研究中取得新进展

3.海洋科学学院王江海教授研究团队于南海水合物区深部生物圈的碳源和能源获取模式研究取得重要进展

4.中山医学院姚成果课题组和厦门大学叶从庭课题组合作发表U1 snRNP telescripting最新分子机制模型

5.公共卫生学院董光辉教授等团队基于22年大型人群队列量化大气污染物联合暴露对中国人群心肺疾病死亡的风险

6.肿瘤防治中心徐瑞华教授团队揭示炎症促进肿瘤免疫治疗抵抗新机制

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物理学院与广东省磁电物性分析与器件重点实验室在二维铁电研究与器件方面取得新进展

具有可逆极化反转效应和原子级厚度的二维范德华（vdW）铁电半导体可以应用于诸如铁电场效应晶体管、非易失性存储器、存算一体芯片及类脑计算芯片等多种新型器件中。二维半导体In2Se3所具有的铁电性质为调控铁电物性提供了很多机遇，使得二维In2Se3成为存储器件和新型存算一体应用领域里很有竞争潜力的材料。

虽然二维铁电In2Se3具有吸引人的应用潜力，但大面积二维铁电In2Se3薄膜的外延生长仍然是一大挑战。In2Se3复杂的多相结构（α, β, β′, γ, ε）以及较低的相转变温度（α→β相变在270 ℃），经常导致在外延生长过程中的出现多相共存，很难获得纯相的In2Se3薄膜。目前化学气相沉积（CVD）方法获得纯相的二维铁电α-In2Se3薄膜横向尺寸普遍较小，远远达不到大规模集成应用的要求。最近，依托物理学院建设的广东省磁电物性分析与器件重点实验室利用限域空间生长方法实现对二维铁电材料α-In2Se3的大面积可控生长。利用叠层氟晶云母作为生长基底并构筑形成限域的反应空间，降低了气流的雷诺数，稳定了气相传质过程中的气场与温度场分布，将成核生长控制在近表面层，进而得到高质量的厘米级2H堆叠的α相In2Se3铁电薄膜，其生长厚度在纳米级可控。

此外，基于α-In2Se3的铁电隧道结器件的电学输运测量结果显示出该器件具有极化调制相关的二极管效应，该研究工作在理论上证明了该效应源于极化切换时金属-半导体界面的肖特基势垒高度（SBH）变化引起的电流-电压关系呈现单向导通。该研究工作不仅为其它二维材料的大面积相可控生长提供了一条新思路，同时也为实现二维vdW铁电α-In2Se3在存算一体铁电器件的规模化应用打下了重要基础。

α-In2Se3在不同极化态下Pt/In2Se3/高定向热解石墨（HOPG）器件的能带结构和界面肖特基势垒

以上研究成果以“Epitaxial Growth of Large Area Two-Dimensional Ferroelectric α?In2Se3”为题于在线发表在国际著名学术期刊Nano Letters上。该工作由中山大学独立完成，物理学院为第一单位，物理学院博士生何钦明为第一作者，罗鑫教授为通讯作者。

来源：中山大学物理学院

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化学学院童明良教授课题组在高稳定性球状镧系纳米团簇用于核磁共振成像研究中取得新进展

磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI），又称为自旋成像（Spin imaging），是利用核磁共振原理，依据所释放的能量在物质内部不同结构环境中衰减差异产生的电磁波被外加梯度磁场监测从而绘制成物质内部的结构图像。在临床诊断中，为了提高某些疾病的MRI图像质量，需要使用造影剂（又称对比剂）来缩短成像时间，提高成像的对比度和清晰度。由顺磁性Gd(III)离子与有机螯合配体制成的钆螯合物具有稳定性高、磁矩大和电子弛豫时间长等特点，是目前临床上常用的一类磁共振造影剂。这类造影剂通常为单核钆基螯合物，其Gd(III)的含量较低，需要较高的剂量才能显示出有效的对比度及分辨率。然而，高剂量使用Gd(III)基造影剂会对肾脏等带来毒副作用。离子型高核钆簇具有尺寸的高度均一性和良好的水溶性，如果稳定性及生物相容性问题能得到有效解决，有望在分子水平高度聚集Gd(III)离子，在MRI造影剂方面具有更诱人的应用前景。因此，发展稳定的低剂量高核钆簇聚集体应用于MRI的研究极具挑战且至关重要。

童明良教授课题组采用溶剂热合成技术构筑了一种高稳定性的球状高核Ho32和Gd32纳米团簇阳离子。所有Ln(III)离子都分布在球形团簇的表面并通过丰富的氧负离子和氢氧根离子连接，有利于提升水分子以氢键方式与Gd32团簇的结合能力。带负电性的有机配体则从球面外侧将簇核紧紧包裹住，有效保障了Ln32团簇在溶液中的稳定性。紫外-可见吸收光谱证实了Ln32在pH值1-14的溶液里相当稳定。具有不同离子源能量的高分辨电喷雾质谱（HRESI-MS）也证实了上述团簇的溶液态稳定性。此外，通过时间依赖的HRESI-MS追踪了团簇的形成过程，并提出了可能的形成机理。

毒理实验和MTT实验证实Gd32纳米团簇具有良好的生物相容性和较低的细胞毒性。在1T磁场强度下，Gd32的纵向和横向弛豫率r1和r2的值分别为265.87和324.96 mM-1·s-1。相同磁场强度下，目前临床所用的MRI造影剂钆喷酸葡胺注射液（gadopentetic acid, Gd-DTPA）的r1和r2分别为4.55和5.77 mM-1·s-1。与之相比，Gd32纳米团簇显示出更高的弛豫值。r2 / r1 = 1.22（r2 / r1< 2）表明Gd32具有T1加权MRI造影剂的巨大潜力。此外，分别通过尾静脉注射相同Gd(III)含量的Gd32与Gd-DTPA进入携带4T1肿瘤模型的BALB/c小鼠体内，Gd32具有比Gd-DTPA更清晰的MRI成像对比度及对肿瘤部位更佳的显示效果。由此可见，具有高度聚集Gd(III)的Gd32纳米团簇在溶液及细胞层面均显示出优于Gd-DTPA的MRI成像对比度。

球状Gd32纳米团簇的结构（a和b）、溶液中的稳定性（c）及其质谱追踪形成过程（d-f）

上述研究成果以“High-Stability Spherical Lanthanide Nanoclusters for Magnetic Resonance Imaging”为题发表在综合性学术期刊《国家科学评论》（National Science Review, 2023, 10(4), nwad036）。中山大学化学学院为该成果的第一完成单位，中山大学化学学院博士研究生汪海玲为共同一作，论文通讯作者之一为中山大学化学学院童明良教授。

来源：中山大学化学学院

“童明良教授课题组在高稳定性球状镧系纳米团簇用于核磁共振成像研究中取得新进展”

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海洋科学学院王江海教授研究团队于南海水合物区深部生物圈的碳源和能源获取模式研究取得重要进展

在富含天然气水合物的海底沉积物中，上层水体沉降的有机质碎屑和水合物分解释放出的甲烷是维持深部黑暗生物圈（Light Independent Biosphere）十分重要的两种碳源和能源。然而，深部微生物究竟以何种代谢方式占主导尚不清晰。

王江海教授研究团队以南海北部陆坡水合物区钻芯沉积物柱为研究对象，采用宏基因组和宏转录组技术，揭示了南海水合物区深部沉积物中不同氧化-还原带的微生物群落结构和碳矿化过程。物种组成分析结果显示，微生物群落结构在硫酸盐-甲烷氧化界面（SMI）上方和下方存在显著差异，即在SMI上方，Chloroflexota丰度最高；在SMI下方，Caldatribacteriota占主导；而Verrucomicrobiota、Bathyarchaeia和Hadarchaeota则无明显差异。功能代谢和转录活性分析结果表明，生物大分子的发酵过程在维持深部微生物群落结构中起着关键作用。相比之下，代谢小分子有机物的硫酸盐还原细菌和产甲烷古菌则为稀有物种；烷烃厌氧氧化古菌也为低丰度类群。这些新发现共同表明，在经历甲烷渗漏的深部沉积物中，生物大分子的发酵作用是深部微生物获取能源的主要途径。

南海水合物区深部沉积物中不同氧化-还原带的微生物群落结构及其碳矿化过程

a：水合物区深部沉积物与发酵和硫酸盐还原相关的关键代谢基因的丰度；

b：水合物区深部沉积物中转录本的丰度

以上研究成果以“The majority of microorganisms in gas hydrate?bearing subseafloor sediments ferment macromolecules”为题发表在期刊Microbiome上。论文共同第一作者之一为博士生章楚雯，共同通讯作者之一为王江海教授。

来源：中山大学海洋科学学院

“海院科研动态（78）| 南海水合物区深部生物圈的碳源和能源获取模式研究取得重要进展”

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中山医学院姚成果课题组和厦门大学叶从庭课题组合作发表U1 snRNP telescripting最新分子机制模型

U1 snRNP复合体（U1 snRNA, U1A, U1C, U1-70K以及7个Sm蛋白）是细胞内迄今为止研究得最多，且含量最为丰富的蛋白复合体（约100万个拷贝/细胞）之一。其经典的分子生物学功能是生化教科书中描述的真核生物pre-mRNA splicing功能。2010年，Gideon Dreyfuss实验室发现U1 snRNP具有维持新生全长mRNA转录的新功能，并命名为U1 snRNP telescripting。鉴于U1新功能在真核细胞内存在的普遍性以及影响基因的广泛性， 其普适性分子机制的解析是当前mRNA共转录加工分子机制研究中的重难点问题。

研究团队首先在富含U1 snRNP的HeLa细胞核抽提物中加入对照和U1 AMO,通过Co-IP, western blot发现后者可以破坏U1 snRNP复合体中的蛋白-蛋白相互作用,并进一步通过gel shift assay发现U1 AMO可以直接破坏U1-70K与U1 snRNA的相互作用。这一新的发现为U1 AMO体外破坏U1 snRNP结构提供了直接的证据。进一步细胞内实验发现，当细胞被转染U1 AMO后，相比对照，U1 snRNP的结构不仅遭到破坏，同时还造成了部分U1-70K和U1C的明显转运出核。这种整体性的U1 snRNP的结构破坏影响了U1 snRNP与RNAPII的结合，以及RNAPII/RNAPII CTD-Ser2/Ser5在活跃转录基因组上的分布。

进一步针对核心mRNA3'末端加工因子CPSF/CstF的ChIP-seq和iCLIP-seq实验表明，U1 AMO处理条件下，CPSF/CstF在共转录加工过程中被提前招募到染色质基因组上，并与内含子内polyA site相互作用，而造成pre-mRNA变短。

U1 snRNP维持新生全长mRNA转录的分子机制模型

以上研究成果以“The U1 antisense morpholino oligonucleotide (AMO) disrupts U1 snRNP structure to promote intronic PCPA modification of pre-mRNAs”为题发表于JBC期刊(Journal of Biological Chemistry），研究生冯秋敏为论文共同第一作者，姚成果副教授是最后主要通讯作者。

来源：中山大学中山医学院

“我院姚成果课题组和厦门大学叶从庭课题组合作发表U1 snRNP telescripting最新分子机制模型”

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公共卫生学院董光辉教授等团队基于22年大型人群队列量化大气污染物联合暴露对中国人群心肺疾病死亡的风险

室外大气污染是造成全球疾病负担的主要环境因素，全球每年有约420万人因大气污染的暴露而过早死亡，其中约91%发生在中低收入国家，特别是东南亚和西太平洋地区国家，包括中国。尽管中低收入国家承担了过高的大气污染带来的疾病负担，但多数关于大气污染长期暴露对死亡影响的研究证据主要来自于大气污染浓度相对较低的西欧和北美，而来自大气污染源不同，且总体水平相对更高的中低收入国家的证据仍然相对有限。大气污染长期暴露和死亡之间的暴露-反应关系对于大气污染物的控制管理和政策制定具有重要意义，然而缺乏来自于大气污染相关疾病负担较高的中低收入国家的大型样本支撑的纵向研究证据。且此前相关队列研究大都基于基线的大气污染暴露或单污染物线性模型来评估大气污染对健康的影响，没有考虑到空气污染暴露的动态变化及其综合暴露下的协同非线性效应，额外考虑这些因素的研究将为制定相关环境政策提供更为科学的证据。

该研究是一项基于中国北方四城市的环境对健康影响的前瞻性队列研究。于1998年在沈阳，天津，日照和太原四个城市的常驻居民中招募了平均年龄为43.5岁的39054名研究对象，并且随访至2019年。排除掉失访和信息缺失等原因的研究对象，最终纳入37442人。基于家庭住址，采用基于卫星遥感数据的机器学习模型和监测站观测值反演每个研究对象1998至2019年每年PM2.5，PM10，SO2，NO2暴露水平，应用限制性立方样条、时变Cox回归模型来评估PM2.5，PM10，SO2，NO2长期暴露与总非意外死亡，心脑血管疾病死亡，呼吸系统疾病死亡和肺癌死亡的暴露反应关系，并进行了年龄，性别，收入水平的分层分析，利用Quantile-based g-Computation进一步评估四种大气污染物综合暴露对结局的影响，并识别主要贡献污染物。研究发现大气污染物的独立或联合暴露均与各死亡结局呈现出无阈值的线性或超线性暴露反应关联，且PM2.5是主要效应污染物。

PM2.5，PM10，SO2，NO2长期暴露与总非意外死亡，心脑血管疾病死亡，呼吸系统疾病死亡和肺癌死亡的暴露反应关系

此项在中国北方开展的大型队列研究具有重要的公共卫生意义，在典型的发展中国家和地区中揭示了空气污染物长期暴露和各死亡结局之间的暴露反应关系特征，并识别了潜在的主要造成死亡的大气污染物，为政府相关部门进行大气污染物的风险管控提供了更多的科学依据。

以上研究成果以“Individual and joint associations of long-term exposure to air pollutants and cardiopulmonary mortality: A 22-year cohort study in Northern China”为题发表在Lancet子刊——Lancet Regional Health-Western Pacific，中山大学的曾晓雯教授为第一作者之一，董光辉教授、汤乃军教授等为该文共同通讯作者。中山大学公共卫生学院为第一署名单位。

来源：中山大学公共卫生学院

“董光辉教授等团队基于22年大型人群队列量化大气污染物联合暴露对中国人群心肺疾病死亡的风险”

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肿瘤防治中心徐瑞华教授团队揭示炎症促进肿瘤免疫治疗抵抗新机制

肿瘤免疫治疗是肿瘤治疗领域的革命性突破。近年来，徐瑞华教授团队在临床实验中证实，相比于单纯化疗，食管癌患者更能从“PD-1抗体+化疗”模式中获益，进一步的转化研究证实也只是部分病人能够真正获益（Cancer Cell，2023），然而仍有相当比例的 “冷肿瘤”对此类免疫疗法响应较差。肿瘤微环境的免疫抑制状态是导致免疫检查点阻断剂治疗失败的重要原因之一，因此，深入探索肿瘤微环境抑制抗肿瘤免疫的作用方式和调控机制将为肿瘤免疫治疗提供潜在的新靶点和新策略。

炎-癌转化理论是癌症起源的经典假说。早在1863年，Rudolf Virchow发现肿瘤组织中含有大量的炎性细胞浸润，提出肿瘤起源于慢性炎症的猜想。既往研究表明，炎症参与肿瘤的多个阶段，炎症微环境也被公认是肿瘤的特征之一。白介素1β是一种重要的促炎细胞因子，其基因多态性与胰腺癌、乳腺癌、肺癌和胃癌等多种肿瘤的发生发展密切相关。以往针对白介素1β的研究，绝大部分聚焦于其对肿瘤微环境中免疫细胞或炎症细胞的调控，而白介素1β对肿瘤细胞的直接作用及其在抗肿瘤免疫中的意义仍不明确。

肿瘤代谢重编程与肿瘤恶性增殖、转移及免疫治疗抵抗密切相关。徐瑞华教授团队一直致力于研究胃肠道肿瘤的临床诊治策略与基础转化研究，近期的研究发现，靶向叶酸代谢关键酶MTHFD2破坏氧化还原稳态抑制结直肠癌恶性进展（JNCI，2019）；肿瘤甲硫氨酸代谢以m6A依赖的方式增强免疫检查点转录水平从而促进免疫逃逸，展现了代谢调控在肿瘤发生发展中的重要作用（Gut，2023）。

徐瑞华教授团队在本次研究中发现，白介素1β可显著诱导胃癌细胞中NNT K1042位点乙酰化修饰的上调。NNT定位于线粒体内膜，在质子动力势的驱动下催化NADP+生成NADPH，其对线粒体NADPH的贡献占比近50%。机制研究表明，白介素1β通过诱导乙酰基转移酶PCAF进入至线粒体介导NNT K1042乙酰化，该位点的乙酰化可增强NNT与其底物NADP+的亲和力从而增强催化活性，进而促进NADPH的合成并维持铁硫簇稳态，抑制PD-1抗体治疗引发的肿瘤细胞铁死亡。

研究示意图

以上研究成果以“IL-1β-associated NNT acetylation orchestratesiron-sulfur cluster maintenanceand cancer immunotherapy resistance”为题发表于Molecular Cell，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、鞠怀强研究员为论文的通讯作者。中山大学肿瘤防治中心博士后韩轶、张燕宇和潘艺芊为论文的共同第一作者。

来源：中山大学肿瘤防治中心

转自：“中大科研”微信公众号

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