2023年6月3日，清华大学/普林斯顿大学颜宁、清华大学潘孝敬及普林斯顿大学Jian Huang及Xiao Fan共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Structural mapping of Nav1.7 antagonists”的研究论文，该研究报告了使用具有代表性化学骨架的药物和先导化合物处理过的人类Nav1.7的高分辨率冷冻电镜结构，分辨率为2.6-3.2 ?。

2023年1月25日，普林斯顿大学/清华大学颜宁团队在PNAS 在线发表题为“Cryo-EM structure of human voltage-gated sodium channel Nav1.6”的研究论文，该研究揭示了人电压门控钠通道Nav1.6的冷冻电镜结构。该研究展示了人类Nav1.6在辅助亚基β1和成纤维细胞生长因子同源因子2B (FHF2B)存在下的冷冻电镜结构，总体分辨率为3.1 ?。整体结构表现为封闭孔隙域(PD)和所有“向上”电压传感域的失活状态。一种涉及Trp302和Asn326的保守碳水化合物-芳香相互作用，以及β1亚基，稳定了重复I中的细胞外环。除了在EM图中被分解的常规脂质外，一种前所未有的Y型密度属于一种未知分子，与PD结合，揭示了开发Nav1.6特异性阻滞剂的潜在位点。对疾病相关的Nav1.6突变进行结构定位，可以深入了解其致病机制。

电压门控钠(Nav)通道控制神经元和肌肉的膜兴奋性。Nav1.1-Nav1.9这9种Nav通道亚型负责发射具有组织特异性的电信号。与其基本的生理意义一致，Nav通道的异常活动与广泛的致病条件有关。许多FDA批准的抗癫痫药物AEDs)、止痛药和抗心律失常药物直接靶向Nav通道。

近年来报道的真核Nav通道的高分辨率(cryo-EM)结构在原子水平上对某些药物的作用方式(MOA)有了更深入的了解。Bulleyaconitine A (BLA)是从乌头属植物中分离出来的一种治疗疼痛和类风湿关节炎的活性成分，它位于Nav1.3结构中选择性过滤器(SF)的正下方，切断离子的渗透。然而，大多数以Nav为靶点的药物的准确结合模式尚不清楚。这些信息不仅揭示了临床应用药物MOA的化学基础，而且为今后的药物开发奠定了重要的基础。

由SCN9A编码的Nav1.7主要定位于背根神经节神经元，被认为是疼痛治疗的重要靶点。Nav1.7的功能丧失导致对疼痛的冷漠，而在原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛障碍和小纤维神经病患者中发现了增强通道活性的突变。尽管一些杰出的制药公司做出了广泛的努力，但大多数Nav1.7靶向候选药物未能达到II期试验的终点。Nav1.7与临床应用药物和先导化合物复合物的结构细节可能提供分子洞察力，这将有利于合理的药物设计或/和优化。

BPV、LCM和CBZ结合在细胞内门下方的同一位点（BIG位点）（图源自Nature Communications ）

该研究用以下药物对Nav1.7进行了结构分析。胞内门下方的结合位点(BIG位点)容纳卡马西平、布比卡因和拉科酰胺。出乎意料的是，第二个拉科沙胺分子从中央腔插入选择性过滤器。“窗孔”是各种状态依赖性药物的流行场所。该研究发现长春花生物碱的合成衍生物vinpocetine和具有抗痛感作用的天然产物 hardwickiic acid结合到III-IV孔，而vixotrigine，一种镇痛药物，穿透孔域的IV-I孔。该研究结果建立了一个三维结构图，从现有和以前的结构中总结出Nav通道上已知的药物结合位点，该研究所报道的结构分析为合理设计靶向Nav通道的药物提供了重要的基础。

转自：“小木虫”微信公众号

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