原文题目：Trispecific antibody targeting HIV-1 and T cells activates and eliminates latently-infected cells in HIV/SHIV infections

通讯作者：Richard A. Koup

隶属单位：美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心

DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-023-39265-z

抗艾滋病毒/艾滋病联合抗逆转录病毒疗法（cART）已被证明在减少艾滋病毒病毒血症、阻止疾病传播和延缓疾病进展方面非常有效。然而，即使有如此有效的抗病毒治疗，治愈艾滋病毒感染仍然难以捉摸。根本问题与HIV的生命周期有关，其中存在一个潜伏阶段，其中具有整合复制能力的前病毒仍处于休眠状态，无法通过cART治疗根除，但可在刺激时重新激活。在体内消除HIV感染细胞可能需要三步过程。首先，潜伏的HIV前病毒必须在T细胞中被激活。第二步是消除那些产生HIV的活化细胞（通过细胞毒性T细胞靶向），第三步是用cART阻断新的感染。目前的治疗工作采用“休克和杀死”策略，旨在使用潜伏逆转剂（LRAs）清除HIV潜伏库，以诱导病毒再激活，从而识别免疫细胞并清除潜伏感染的细胞，但它们不会直接刺激对潜伏感染细胞的杀伤。

研究人员之前描述了一种双特异性抗体，该抗体将HIV Env的识别与通过抗CD3激活的T细胞相结合，作为促进CD8 T细胞介导的组成型和潜伏感染细胞裂解的一种手段。然而，最佳的 T 细胞活化和效应功能既需要通过抗原呈递细胞 （APC） 上的肽负载 MHC 和 T 细胞上的 T 细胞受体 （TCR） 复合物相互作用提供的主要信号，也需要通过 CD80/CD86 在 APC 上的相互作用和 CD28 在 T 细胞上的相互作用提供的共刺激信号。如果没有这第二个信号，激动性CD3信号传导会导致活化诱导的细胞死亡。先前的研究还表明，有丝分裂抗CD3可以模拟MHC / TCR相互作用，激动抗CD28可以通过CD80 / CD86 / CD28途径促进信号传导和提高生存率。

人体研究中的大量证据表明，当抗CD3抗体与抗CD28抗体一起使用时，会导致细胞毒性T细胞和HIV感染的CD4 T细胞潜伏库的活化。同样，使用最近开发的三特异性抗体αCD38 / αCD3-αCD28进行骨髓瘤治疗的有希望的临床前数据证实，抗CD3和抗CD28的组合可以增强T细胞活化和肿瘤靶向。

在这项研究中，研究人员研究了三特异性抗体平台是否可用于设计用于根除HIV的改进疗法。具体来说，研究人员探讨了靶向三个独立靶标的单个分子：（1）通过N4靶向HIV细胞的HIV包膜的CD4结合位点（CD6bs），（2）用于T细胞活化/募集的抗CD3，以及（3）抗CD28为更好的T细胞活化/存活提供共刺激信号，是否可以重新激活病毒并促进潜伏感染细胞的裂解。

最近的休克和杀伤策略已经提出并测试了LRA与其他一个或多个“杀伤”分子的使用，例如双亲和力再靶向（DART）蛋白。或广义中和抗体 （bnAb）。尽管这些研究中的SHIV模型和储层大小存在差异，但ADA对“杀伤”分子的反应似乎是限制这些方法有效性的主要障碍。此外，在这些研究中，ART病毒再激活不容易检测到，这使得难以评估观察到（或未观察到）的抗病毒活性是否是由于“杀伤”分子。虽然超出了本文的范围，但研究人员建议临床前研究显示可以减少针对人类抗体（如B细胞耗竭）的ADA。用于评估基于人类抗体的策略对SHIV感染动物的治疗效果。

总之，研究人员的数据提供了一个概念验证，证明三特异性抗体N6 / αCD3-αCD28可以安全成功地用作单一药物，以重新激活和消除体外长期ART抑制的潜伏感染细胞。研究人员预计，在适当的动物模型中进行进一步的临床前测试后，未来评估ART抑制HIV个体中的三特异性N6 / αCD3-αCD28或类似三特异性抗体的研究，其中ADA的发展不会成为问题，将允许更好地评估其安全性，包括潜在的非特异性激活T细胞和抗病毒功效。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-39265-z

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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