阅读： 2022/6/21 10:18:27
北京大学尹玉新等团队发现糖脂代谢调控的新体系
研究团队发现一个具有类似青少年发病的成人型糖尿病 (MODY) 特征的糖尿病家系，但基因组全外显子测序没有检出已知与MODY相关的致病基因突变，提示该家系可能由新的致病基因引起。进一步研究发现该家系中糖尿病患者携带OTUD3 c.863G>A突变，其编码蛋白OTUD3是OTU去泛素化酶家族成员。 实验研究发现OTUD3 c.863G>A突变可以大幅降低OTUD3的去泛素化酶活性以及蛋白自身稳定性。为证明该基因是否与MODY遗传性糖尿病发病相关，团队构建了Otud3基因敲除小鼠，研究显示Otud3基因敲除小鼠出现代谢紊乱及高脂饮食诱导的肥胖形成胰岛素抵抗等糖尿病早期特征，表明OTUD3的去泛素化酶功能缺失会引起肥胖并增加糖尿病发生风险。进一步研究证实，OTUD3可感知机体的能量状态，动态调整在细胞质和细胞核中的分布，进而维持能量平衡，从而抑制肥胖发生。机制探索表明，在葡萄糖或脂肪酸刺激下，乙酰转移酶CBP感知糖脂代谢产生的乙酰辅酶A将OTUD3乙酰化，促使OTUD3转运入细胞核，切除以PPARδ为代表的多种与能量代谢相关的转录因子的泛素链，减缓这些转录因子的降解，延长其发挥功效的时间，以此维持细胞能量代谢的活性。然而当OTUD3功能出现障碍时，以PPARδ为代表的多种与能量代谢相关的转录因子的稳定性降低，难以维持细胞正常的能量代谢，进而导致肥胖、糖尿病发生。此外，该团队还通过CHIP-Seq联合RNA-Seq实验鉴定了OTUD3可能调控的转录因子，验证了去泛素化酶调控多个具有类似功能的底物并发挥强大的功能。同时将经典的去泛素化酶调控底物蛋白的稳定性拓宽到基因调控层面。 综上所述，这项研究发现新的与肥胖及糖尿病发病相关的关键致病基因OTUD3，揭示了OTUD3蛋白功能相关的新的能量代谢调控机制，为寻找肥胖及糖尿病的潜在治疗靶点提供了新的线索。 北京大学基础医学院博士后／山东第一医科大学附属省立医院临床医学检验部周娜博士，北京大学前沿交叉学科研究院齐海龙博士和山东第一医科大学附属省立医院刘俊君副研究员为文章共同第一作者。北京大学、生命中心尹玉新教授和山东第一医科大学附属省立医院宋勇峰教授为共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目以及北大-清华生命科学联合中心的支持。 原文链接： PI简历 尹玉新 北京大学讲席教授，北京大学基础医学院病理学教授 北大-清华生命科学联合中心资深研究员 邮箱： yinyuxin@hsc.pku.edu.cn 研究领域： 抗癌基因在维持基因组稳定性，调节肿瘤代谢及肿瘤免疫中的作用；肿瘤发生发展与转移的单细胞多组学研究。 代表性研究成果： 1. Yin, Y., Tainsky, M. A. Bischoff, F. A., Strong, L. C. and Wahl, G. M. (1992). Wild-type p53 restores cell cycle control and inhibits gene amplification in cells with mutant p53 alleles. Cell 70: 937-948. 2. Yin, Y., Terauchi, Y., Solomon, G. G., Aizawa, S., Rangarajan, P. N., Yazaki, Y., Kadowaki, T, and Barrett, J. C. (1998). Involvement of p85 in p53-dependent apoptotic response to oxidative stress. Nature 391: 707-710. 3. Yin, Y.*, Liu, Y. X., Jin, Y. J., Hall, E. J., and Barrett, J. C. (2003). PAC1 phosphatase is a transcription target of p53 in signaling apoptosis and growth suppression. Nature 422: 527-531. 4. Shen, W. H., Balajee, A. B., Wang, J., Wu, H., Eng, C., Pandolfi, P. P., and Yin, Y.* (2007). Essential role for nuclear PTEN in maintaining chromosomal integrity. Cell, 128: 157-170. 5. Liang, H., He, S., Yang, J., Jia, X., Wang, P., Chen, X., Zhang, Z., Zou, X., McNutt, M. A., Shen, W. H.,* and Yin, Y.*. (2014). PTENα is a PTEN isoform Translated through Alternative Initiation and Regulates Mitochondrial Function. Cell Metab. 19, 836-848. 6. Wang, G., Li, Y., Wang, P., Liang, H., Cui, M., Zhu, M., Guo, L., Su, Q., Sun, Y., McNutt, M. A., and Yin, Y.*. (2015). PTEN regulates RPA1 and protects DNA replication forks. Cell Res. 25, 1189-1204. 7. Lu, D., Liu, L., Ji, X., Gao, Y., Chen, X., Liu, Y., Liu, Y., Zhao, X., Li, Y., Li, Y., Jin, Y., Zhang, Y., McNutt, M. A., and Yin, Y.*(2015).The phosphatase DUSP2 controls the activity of the transcription activator STAT3 and regulates TH17 differentiation. Nat Immunol., 16, 1263-1273. 8. Lu, D., Liu L, Sun Y, Song J, Yin Q, Zhang G, Qi F, Hu Z, Yang Z, Zhou Z, Hu Y, Zhang L, Ji J, Zhao X, Jin Y, McNutt MA, Yin, Y.*(2020). The phosphatase PAC1 acts as a T cell suppressor and attenuates host antitumor immunity. Nat Immunol., 21, 287-297. 9. Wang, G., Qiu, M., Xing, X., Zhou, J., Yao, H., Li, M., Yin, R., Hou, Y., Li, Y., Pan, S., Huang, Y., Yang, F., Bai, F., Nie, H., Di, S., Guo, L., Meng, Z., Wang, J., Yin, Y*. (2022). Lung cancer scRNA-seq and lipidomics reveal aberrant lipid metabolism for early-stage diagnosis. Sci Transl Med., 14(630): eabk2756. 10. Zheng L, Liang H, Zhang Q, Shen Z, Sun Y, Zhao X, Gong J, Hou Z, Jiang K, Wang Q, Jin Y, Yin, Y*. (2022). circPTEN1, a circular RNA generated from PTEN, suppresses cancer progression through inhibition of TGF-β/Smad signaling. Mol Cancer. 21(1): 41.
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