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题目：cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年8月2日

通讯作者单位：瑞士洛桑联邦理工学院

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06373-1

主要内容：

当 DNA 在细胞内错位时，cGAS-STING 分子系统会引发炎症。研究发现，大脑小胶质细胞在衰老过程中受到这种机制的刺激，会导致认知能力下降。

历史之父希罗多德在公元前五世纪首次提到，神话中的青春之泉的水据说可以恢复青春并赋予不朽。显然，人们对延缓衰老--或者更好的是逆转衰老--的想法早已着迷。然而，可以肯定地说，在实现这一目标方面进展缓慢。与此同时，社会正在迅速老龄化：到 2030 年，每 6 人中就有 1 人超过 60 岁，而在 2020 年至 2050 年期间，80 岁以上的人口预计将增加两倍（见 go.nature.com/448ifde）。古伦及其同事1 在《自然》（Nature）杂志上撰文指出，有一种分子途径会导致与衰老有关的炎症和神经退行性变。值得注意的是，抑制老龄小鼠的这一通路可以防止与衰老相关的炎症，并改善认知和运动能力。

在生物学层面，衰老与分子和细胞的损伤有关，这种损伤会随着时间的推移不断累积。这导致恢复能力的丧失，是包括神经退行性疾病在内的许多疾病的主要风险因素。事实上，对于许多脑部疾病来说，年龄是最大的风险因素。这种分子、细胞和组织 "体能 "的逐渐衰退是生物老化的基础2。

老化的特征之一是 "炎症老化 "3 ，其特点是在没有明显感染的情况下出现慢性、低度炎症。在这种情况下，老化（衰老）细胞会分泌促进炎症或降解细胞外基质的分子，细胞外基质是环绕和支持细胞的蛋白质和分子网络。炎症是生物体或组织对细菌或病毒感染的正常生理反应，但炎症与发病和死亡风险的增加有关。

先前的研究发现了细胞用来感知细胞质中 DNA 的系统，即 cGAS-STING 系统（环状 GMP-AMP 合成酶刺激干扰素生成）4,5。在细胞中，DNA 要么位于细胞核中，要么位于产生能量的细胞器线粒体中。细胞质中 DNA 的存在表明细胞受到损伤或感染，并触发 cGAS-STING 通路。当这种途径被激活时，它会诱导一种特殊的免疫反应--1 型干扰素反应--通常会保护邻近细胞免受感染。然而，在衰老过程中，该通路的激活被认为是炎症、衰老和功能衰退的关键驱动因素。

Gulen 等人现在进一步研究了 cGAS-STING 在神经炎症、神经变性和生物衰老中的作用。他们对衰老小鼠的大脑进行了研究，阐明了 cGAS-STING 触发器的来源以及激活这一通路的特定细胞（图 1）。具体来说，作者发现，来自扰乱线粒体的细胞膜 DNA 激活了老化小胶质细胞（大脑中的主要免疫细胞）中的这条通路--这一观察结果与之前的发现一致，即 cGAS-STING 参与了小胶质细胞的激活和神经炎症6-8。

小胶质细胞约占大脑细胞总数的 10%9，具有广泛的功能，包括通过杀死和吞噬致病微生物来保护脑组织。然而，小胶质细胞的过度激活被认为可能对大脑有害9。Gulen 等人发现，在老年小鼠体内，小胶质细胞中的 cGAS-STING 通路负责诱发炎症反应，对神经元造成损害（神经毒性），并影响记忆任务的表现。

用小分子抑制剂H-151抑制小鼠的这一通路，可以抑制包括大脑在内的许多器官中衰老细胞的炎症特性，并减轻与衰老相关的认知能力和运动能力（耐力）的下降。在确证实验中，作者使用了专门在小胶质细胞中表达高活性 cGAS 蛋白的小鼠。结果诱发了神经炎症，小胶质细胞改变了它们的外观并表达了干扰素基因（通过 STING 途径）--H-151 可以抑制这一现象。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06373-1

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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