本文翻译整理：JCTH青年编委刘闰平

重点摘选

肝脏疾病是全球面临的重大健康卫生问题之一，尤其是慢性肝病，例如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）、酒精性肝病（ALD）和病毒性肝炎。而急性肝病，例如药物相关性肝损伤和自身免疫性肝炎（AIH），与高死亡率密切相关，是肝硬化和肝癌发生的危险因素。因此，迫切需要开发针对肝脏疾病的新型治疗方案。

无论是急性还是慢性肝病，促炎细胞因子的产生在肝脏疾病的进展中发挥关键作用。白介素1（Interleukin 1，IL1）超家族成员是肝脏发生各种炎症反应的关键环节。越来越多研究发现调控IL1/IL1R信号通路可以用于治疗不同的炎症性疾病和肝脏疾病。

在本篇综述中，作者聚焦于IL1超家族成员，基于它们在各种急慢性肝病中的作用，探究靶向IL1超家族成员治疗肝病的潜在作用。

亮点解读

IL1超家族分为三个亚家族，包括IL1亚家族（IL1α、IL1β、IL33和IL1Ra），IL18亚家族（IL18和IL37）和IL36亚家族（IL36α、β、γ和IL38）。其中，IL1α，IL1β和IL33作为促炎细胞因子，IL1Ra、IL36Ra、IL37或IL38作为抗炎细胞因子发挥作用。根据微环境的不同，IL18既可以发挥促炎作用，也可以发挥抗炎作用。

IL1超家族受体ILR由两个亚基组成，一个是细胞外免疫球蛋白结构域，另一个是细胞内Toll/IL1R结构域，负责细胞受到刺激后IL1R亚基的寡聚化。在细胞受到刺激时，IL1R亚基发生寡聚化，募集MyD88，激活NF-κB和MAPK通路，引发炎症（如图1）。

图1. IL1家族的三个亚家族

作者归纳了IL1家族因子及其受体在肝脏各种疾病，包括NAFLD、ALD、ALD、肝纤维化、肝癌、药物性肝损伤、病毒性肝炎和AIH中的研究进展，并且总结了IL1超家族相关的潜在治疗药物和靶点（如表1）。

表1. 肝脏疾病中IL1家族成员的潜在治疗选择

在肝细胞中，TLR4受体刺激后募集MyD88，从而激活NF-κB。NF-κB促进IL1α、IL1β和IL18以及NLRP3的基因转录。接着，NLRP3介导的DAMP信号激活caspase-1，进而激活的caspase-1促进IL1β和IL18前体pro-IL1β和pro- IL18的分泌。同时，钙蛋白酶也能促进pro-IL1β对的产生。激活以后，IL1α、IL1β和IL18被运输到细胞外，促进炎症发生。

然而，IL1β和IL18的激活不仅涉及经典的NLRP3/炎性caspase-1激活途径，还涉及中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）。中性粒细胞激活导致NSPs的释放，进而激活细胞内和细胞外的pro-IL1β和pro- IL18的分泌。这解释了为什么抑制NLRP3和NLRP1的效果很低。

目前可用的IL1R拮抗剂有anakinra，抑制IL1β作用的单克隆抗体有canakinumab，以及NLRP3抑制剂有萝卜硫素和MC950（如图2）。

图2. NLRP3炎性小体和中性粒细胞丝氨酸蛋白酶激活IL1家族细胞因子及潜在治疗靶点

总结与展望

目前，探讨IL1超家族成员对肝病治疗作用的研究大多数是基础性研究，相关的临床试验很少。因此，需要进行更深入的研究去探讨IL1超家族成员在肝病中的具体作用，进而开发IL1相关的潜在治疗靶点。

本文“Therapeutic Perspectives of IL1 Family Members in Liver Diseases: An Update”在期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表。

投稿：2021年11月5日；修回：2022年3月11日；接受：2022年6月16日；上线：2022年8月15日

引用本文

?ur?i? IB, Kizivat T, Petrovi? A, Smoli? R, Tabll A, Wu GY, et al. Therapeutic Perspectives of IL1 Family Members in Liver Diseases: An Update. J Clin Transl Hepatol. 2022;10(6):1186-1193. doi: 10.14218/JCTH.2021.00501.

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原文链接：https://www.xiahepublishing.com/2310-8819/JCTH-2021-00501

团队简介

通讯作者

Martina Smoli?

奥西耶克大学医学院

第一作者

Ines Bili? ?ur?i?和Tomislav Kizivat

奥西耶克大学医学院，奥西耶克牙科医学和保健学院

转自：“华誉学术”微信公众号

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